人体口腔微生物组是一个复杂的微生物群落，包括病毒、细菌、噬菌体和真菌。迄今为止，已经鉴定出超过700种口腔细菌，其中约有250种生活在普通人的口腔中。
尽管这些微生物具有广泛的生态作用，但它们具有一些共同特征。例如，它们能够在湿润温暖的环境中生存，并能逃避唾液中的抗菌机制。
仔细观察会发现，口腔内包含多个生态位，包括牙龈沟、牙齿、脸颊、喉咙、舌头和扁桃体。在相距几毫米的地方生活的微生物可能具有非常不同的特征。
通过唾液采样，口腔微生物组代表了这些异质生态位的集合。
最近的微生物学研究揭示了候选谱系辐射（CPR）——一种以前未被识别的细菌新分支，估计占微生物多样性的15%。CPR细菌是超微小的，其基因组较小，只能在其宿主细菌表面以共生关系存在。
由于它们无法独立生存，因此很难培养这些细菌。最近的估计表明，其中一个群体——糖杆菌门（以前称为TM7），在人类口腔微生物组中普遍存在，占总人口的20%。
糖杆菌与其宿主表现出极其动态的相互作用，并且能够杀死或寄生于其他微生物以获取自身无法产生的分子。它们可能通过改变口腔微生物组的整体结构、层次和功能来影响其生态平衡。
人类对口腔微生物组的依赖程度如此之高，以至于一些消化功能被外包给微生物。例如，人类没有将膳食硝酸盐转化为亚硝酸盐所需的酶，但口腔中的微生物可以将水果和蔬菜中的硝酸盐转化为亚硝酸盐，进而转化为一氧化氮，后者是血压的重要调节因子。
多项研究还表明，使用含氯己定的漱口水会通过触发口腔微生物组的变化而对血压产生负面影响。
除了在消化过程中的作用外，口腔微生物组似乎也是维持口腔和全身健康的关键。本文探讨了唾液微生物组的组成及其表达的遗传物质如何作为整体健康和各种疾病的指标。
唾液微生物组在系统性疾病中的作用
唾液样本的收集相对容易，这使得口腔微生物组成为研究最充分的微生物组之一。这导致了口腔微生物组与多种疾病之间的联系被发现，包括炎症性肠病、心血管疾病、阿尔茨海默病、类风湿关节炎、糖尿病、早产、胰腺癌和结肠癌。
研究人员一直在观察口腔微生物组的变化，希望这些模式可以用于预测疾病并跟踪治疗效果。
细菌可以通过一系列直接和间接途径对全身产生影响。一个直接途径是吞咽唾液中的细菌。人类每天吞咽大约1.5升唾液，其中含有约10^8到10^10个微生物。
到达肠道的活微生物数量受到各种机制的限制，包括胃的低酸度和十二指肠中的胆汁酸。然而，证据表明，从口腔到肠道的持续转移确实会发生。
口腔细菌还可以通过牙龈微血管和紧密连接进入全身。除了直接将细菌转移到血管系统外，细菌产物如脂多糖（LPS）也会在全身传播。
例如，来自牙龈卟啉单胞菌的LPS已被发现与宿主细胞膜上的Toll样受体4（TLR4）结合，激活NF-κB信号通路，导致炎症细胞因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素6（IL-6）以及趋化因子如单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）的产生。
口腔微生物组与心血管健康
据估计，心血管疾病（CDs）是主要的死亡原因，每年夺去1790万人的生命。利用口腔微生物组作为早期预警信号或监测治疗的方法可能会产生显著的积极影响。
大量综合研究表明牙周病（PD）与心血管疾病之间存在联系。一项针对1600多名患者的研究发现，患有牙周病的患者首次心肌梗死的风险显著增加。
这项研究涉及大量患者，因此结果需要严格控制各种潜在的混杂因素，包括吸烟和药物使用。
这些关联研究的结果得到了更机制性研究的支持。例如，另一项研究分析了住院患者的血液生物标志物，并对牙龈下菌斑和冠状动脉血栓进行了宏基因组和宏转录组分析。
心脏损伤，通过肌钙蛋白I测量，随着牙周病的多个标志物（包括探针深度、发炎表面积和临床附着丧失）的增加而增加。
牙龈卟啉单胞菌的水平（通过16S拷贝数测量）也随着心肌损伤和冠状动脉疾病负担的增加而增加。通过基因表达分析确认了毒力基因的上调，并与心肌损伤和疾病负担的增加相关。
上调的基因参与了致病表型。例如，细菌粘附对于细胞内和跨上皮入侵（牙龈卟啉单胞菌的finA）、通过TLR引发促炎反应（牙龈卟啉单胞菌的bioF-3）以及降解细胞间粘附素，使细菌能够超越上皮/内皮屏障并逃避宿主防御（福赛坦氏菌和齿垢密螺旋体的prtH和prtP基因）都是必要的。
还观察到了细菌易位的物理证据，即在冠状动脉血栓和相应牙龈下菌斑中检测到的牙龈卟啉单胞菌和福赛坦氏菌的细菌负荷之间存在相关性。
模拟抗原变异分析（MVA）——一种新的免疫分析技术——被用来探索口腔微生物组对心血管疾病背景下的免疫系统的影响。这种新技术结合了12-肽抗原（模拟抗原）的噬菌体展示和NGS，生成定量的血清学谱图。
MVA最近被用来对96名患有和未患有心血管疾病的个体进行分析，并根据他们的牙周健康状况进行分类。通过测序捕获的肽抗原来鉴定与牙周病和CAD抗体免疫反应相关的肽表位。
将这些8,088个表位序列映射到蛋白质组上，揭示了对七种最常见的牙周病病原体的免疫反应，突出了对牙龈卟啉单胞菌的强烈抗体反应。
还能够识别几个主导的共享核心表位，包括对表位A的强烈反应，该表位的核心模式为P.T.PR，之前被映射到EB病毒（EBV VP26）。牙周炎组的受试者对该C端表位表现出高免疫反应性。
还构建了基于这些表位抗体反应的多变量模型，使牙周炎患者能够从健康对照组中分层。这是基于他们对EBV——特别是VP26和序列模拟细菌抗原的抗体反应。
口腔微生物组与阿尔茨海默病
越来越多的证据表明，牙周病病原体及其引起的炎症反应在神经退行性疾病如阿尔茨海默病（AD）的发展中起作用。
最近的一项小鼠研究揭示了这一联系背后的机制，实验中将小鼠分别灌胃健康受试者或牙周病患者的口腔微生物。
最初，16S宏基因组测序证实，牙周病患者与健康个体的唾液微生物组存在显著差异。约90%的物种通过ASVs识别，在牙周病组中是独特的。已知的病原体如Treponema、Porphyromonas和Fusobacterium富集。
研究还显示，灌胃牙周病唾液的小鼠表现出认知功能下降和焦虑水平升高。在灌胃牙周病唾液的小鼠的大脑皮层中，Aβ寡聚体和促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素（IL）-1β）的水平也显著高于灌胃健康唾液的小鼠。
该研究还进一步考察了牙周病灌胃对肠道微生物组和肠道健康的影响。结果显示，灌胃牙周病唾液的小鼠粪便中的脂质运载蛋白-2（LCN2）水平较高，LCN2促进肠道炎症。
RNA测序显示，用牙周病相关的唾液微生物处理导致肠道免疫反应相关基因表达显著变化，结肠组织中细胞因子基因（包括TNF-α和IL-1β）上调。
还有证据表明，口腔微生物组对肠道完整性产生了不利影响。这体现在粪便白蛋白含量增加和紧密连接相关蛋白ZO-1和闭合蛋白表达减少，这两种蛋白在维持肠道屏障方面发挥关键作用。
染色进一步显示，牙周病组的小鼠肠道黏液层受损，每隐窝内的杯状细胞数量减少。ELISA分析显示，灌胃牙周病相关唾液微生物的小鼠血浆中TNF-α和IL-1β（系统性炎症的指标）浓度显著高于健康对照组。
这些结果共同表明，牙周病相关的口腔微生物与AD和炎症相关生物标志物水平的增加有关，这些生物标志物通过肠道炎症标志物的升高和紧密连接完整性的降低与肠道相连。
唾液作为诊断和治疗决策工具的未来
唾液是一种丰富的生物液体，适合非侵入性采集。从唾液分析中获得的见解可以支持通过补充临床和组织病理学发现来诊断多种疾病。
随着测序方法的不断改进，新的宏基因组和宏转录组数据将有助于揭示与越来越多疾病相关的微生物趋势。
随着我们对这些疾病机制的深入了解，口腔微生物组的组成可用于早期诊断和监测治疗进展。
新的技术也在出现，以帮助重新平衡失调的口腔微生物组。这些技术包括靶向抗菌肽、益生元和后生元、分解EPS的化合物以及宿主免疫反应的调节剂。
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