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丹尼尔·西蒙医学博士： 欢迎来到Science@UH播客，本播客由大学医院研究与教育研究所赞助，我们在这里探讨突破性研究、临床创新以及转化患者护理和健康成果的科学。
我是主持人丹·西蒙博士。感谢您收听本期节目。今天，我很高兴邀请到两位嘉宾，马修·安德森博士和泰勒·米勒博士。
安德森博士是牛津哈灵顿罕见疾病中心的联合主任，该中心是牛津大学与大学医院哈灵顿发现研究所的合作项目。他是大学医院和凯斯西储大学病理学系教授，同时也是牛津大学的客座教授。
米勒博士是保罗和贝齐·希弗里克免疫肿瘤学教授，是大学医院克利夫兰医疗中心基因组和分子病理学部门的病理学家。他还是凯斯综合癌症中心细胞治疗核心的主任。
欢迎，马特和泰勒。
马修·安德森医学博士哲学博士： 谢谢。
泰勒·米勒医学博士哲学博士： 谢谢丹邀请我们。
丹尼尔·西蒙医学博士： 今天很高兴见到你们两位。作为专注于简单跳动心脏的心脏病专家，今天我们讨论的是最复杂的器官——大脑。所以我来这里学习，我们的听众也来学习，我们非常期待您涵盖从自闭症到脑肿瘤的专业知识。
在开始之前，我总是喜欢，我知道我们的听众也喜欢，了解你们是如何走到今天的。也许我们可以从你开始，马特，告诉我们一些关于你的背景、培训，以及你如何来到大学医院的。
马修·安德森医学博士哲学博士： 当然。谢谢丹。真的很高兴加入这次讨论，我的职业道路有点曲折。我最初获得了医学博士-哲学博士学位，我的博士研究是关于囊性纤维化的，这是一种罕见的遗传疾病，可以说是遗传疾病治疗的典范。这些儿童过去十几岁就去世了，现在他们可以活到70多岁。这真正激发了我对人类遗传疾病特别是儿科疾病研究的热情。
我决定进入神经病理学领域，因为我对大脑很感兴趣，想有所突破。我在波士顿接受神经病理学专科培训，在此期间，我在麻省理工学院与诺贝尔奖得主Susumu Tonegawa博士一起工作了大约6年。他试图剖析让你学习和记忆的神经回路和分子机制，但我认为他采用的这些方法对于剖析脑部疾病的机制将非常有效。
然后我在波士顿建立了实验室，研究自闭症……我觉得这是一种新兴的疾病，当时相当被忽视。我认为有很多非常有才华的科学家在研究阿尔茨海默病，我觉得自闭症被忽视了。令人惊讶的是，在这段时间内，自闭症的遗传学研究蓬勃发展，我认为现在我们已经有数百个基因——在自闭症这个广泛类别中，实际上汇集了许多神经发育障碍。但作为神经病理学家，我主动参与了一项脑组织库项目，以更好地理解自闭症。我的意思是，我们真正理解阿尔茨海默病和其他疾病是因为我们实际查看了大脑。你知道，这些疾病有遗传形式，但那些是罕见亚型。所以，只有通过病理学评估，你才能真正了解疾病。
我们发现了一些令人惊讶的病理特征，现在才刚刚开始受到关注，涉及T细胞浸润。因此，我继续研究这个方向，然后我们正在开发小鼠的自闭症遗传模型，绘制驱动社交行为的神经回路，以及增加攻击性、易怒和自闭症的回路。但后来我在想，我真的很想了解如何为我们研究的这些疾病开发药物，所以我选择在制药公司工作一段时间，试图向Regeneron的专家学习，领导神经科学领域的治疗管线。在那里，我真正意识到这些新兴的治疗方法（如核酸疗法等）是多么具有变革性，但也意识到我们在开发脑部治疗方法时面临的障碍。然后我怀念学术界，在这里找到了药物开发和学术研究的完美结合。
丹尼尔·西蒙医学博士： 对你来说，能够回到一份允许你同时从事这两项工作的职位真是太幸运了。所以，这是一个非常重要的非营利性药物开发引擎，与你非常熟悉并适应的营利性活动相结合。很高兴你在这里。
那么，泰勒，告诉我们一点，你知道，我们马上会发现的一件事是，我们三个人都来自波士顿，并在那里接受了广泛的培训。但泰勒，告诉我们一点你的背景以及你如何来到克利夫兰的。
泰勒·米勒医学博士哲学博士： 是的，我成长在一个非常小的农场小镇，位于俄亥俄州的荒野中，大约1000人，没有红绿灯。我父亲有一家餐饮公司，我母亲在当地医院当护士。我去了俄亥俄州立大学，然后来到凯斯西储大学，在凯斯完成了我的医学博士和哲学博士学位。我在本科期间做了很多研究，大约4年的乳腺癌研究，当我来到凯斯时，我需要决定，嘿，我在这里想做什么研究？我真的想解决一种我们没有良好疗法的疾病，想到脑肿瘤、胰腺癌等其他疾病，如果有人得到这种诊断，基本上就是死刑。我们如何帮助这些人？当时这里有很多优秀的脑肿瘤专家，现在仍然有。因此，我加入了当时在克利夫兰诊所的Jeremy Rich医学硕士博士的实验室，以及凯斯西储大学的Paul Tesar哲学博士，在这里进行了博士研究，我们专注于如何定义更好的药物发现靶点和更好的模型。
然后我去了波士顿六年，正如你所提到的，在麻省总医院完成住院医师培训，在达纳-法伯癌症研究所做博士后。在我的博士期间，发生了免疫治疗革命，因此我亲眼目睹了所有这些新的免疫疗法如何影响不同的癌症，虽然不是脑癌，但对急性髓系白血病、淋巴瘤和黑色素瘤有影响。我想，在做了10年的脑癌研究后，我相信治愈这种疾病的方法是通过免疫疗法。因此，当我去了波士顿，将我的研究重点从表观遗传学和药物发现转向免疫疗法。
在那里，我花了六年时间深入研究如何使免疫疗法对脑肿瘤患者有效。然后我得以回到家乡——对我来说感觉就像是回家——来到凯斯西储大学和大学医院开始我的实验室。因此，我将20%的时间用于临床病理学，为肿瘤患者签署分子病例。基本上，如果有人对他们的肿瘤进行了测序，他们需要弄清楚肿瘤中的这些突变意味着什么，我们必须为此撰写报告。80%的时间，我运行一个研究实验室，试图为脑肿瘤患者寻找有效的免疫疗法。
丹尼尔·西蒙医学博士： 让我们继续前进，我认为其中一件事是，既然你们都是病理学家，都关注大脑的结构和组成，为我们设定舞台，谈谈大脑中的细胞。
也许泰勒，既然你是单细胞转录组学专家，告诉我们关于神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞的信息。这是我从神经解剖学中记得的内容。告诉我们，这些细胞做什么，为什么它们如此重要？
泰勒·米勒医学博士哲学博士： 是的，丹，你一开始提到了，人类身体中最复杂的器官是大脑，它由许多——所有这些不同类型的细胞组成，对吧？所以，神经元，以及马特可能更擅长回答神经元和星形胶质细胞的问题，因为那是他研究的方向。但神经元基本上连接到身体的各个不同部分，以及大脑内的许多不同部分，形成记忆、言语、听觉和运动活动，我们所做的基本上所有事情都来自大脑。
这些神经元由各种不同类型的细胞支持。因此，你有星形胶质细胞，它们有助于形成胶质，同时也帮助神经元之间的突触连接。
你有少突胶质细胞，它们用髓鞘包裹神经元，帮助这些信号的传导更快，真正使我们能够从大脑快速发送信号到脚趾。
你有免疫系统——在大脑中，免疫系统主要由小胶质细胞组成，这是一种髓系细胞，我们稍后会更多讨论，但它们的工作是监视你的大脑，确保没有病原体进入。但它们也对突触连接和其他存在于大脑中的细胞类型产生真正的支持作用。
然后你还有围绕大脑的一系列专门化细胞，也帮助影响——比如周细胞，它们帮助形成血脑屏障。然后你有大脑的覆盖物，你有室管膜细胞，它们可以帮助形成脑脊液和大脑其余部分之间的屏障。
这是一个复杂的系统，所有这些细胞都相互交流，我认为这是大脑真正独特的地方。每一个细胞都可以通过旁分泌信号与其他细胞相互作用，来回发送信号。
但是的，这使得大脑的所有疾病都非常复杂。我们稍后会讨论脑癌，所有这些细胞如何也影响脑癌。
丹尼尔·西蒙医学博士： 所以，马特，你知道，泰勒刚刚提到的一个问题是这个叫做血脑屏障的东西。所以，这是一种特殊的防御机制，可以阻止有害物质进入，但不幸的是也阻止了我们的治疗方法。那么，告诉我们，血脑屏障的功能是什么，为什么由于这个原因治疗脑部疾病如此困难？
马修·安德森医学博士哲学博士： 是的，我认为这确实是主要限制之一。它绝对重要，用于保持围绕神经元的细胞外液处于适当状态。当它分解时，有时会导致癫痫。你会遇到各种问题。因此，它真正试图控制的是允许星形胶质细胞保持该环境正常。这是其中的一点。然后，当然，许多进入的药物……即使是那些对膜具有渗透性的药物，也常常被主动转运出去……当然，抗体中的一些确实会进入，令人惊讶，但它们有特殊的方式进入，但许多抗体不会。例如，用于癌症的抗体通常根本不能很好地进入以攻击肿瘤细胞，它们在外周身体中有很好的疗效，但在中枢神经系统中效果不佳。
所以，我认为这是主要限制之一。当我在Regeneron工作时，我真正意识到下一个重大突破是如何治疗性地将物质穿过血脑屏障。许多公司正在做这件事，他们现在有针对阿尔茨海默病的治疗方法，利用某种血脑屏障穿越技术，涉及一种自然穿过以将物质递送到大脑的特定受体。
丹尼尔·西蒙医学博士： 你知道，这很有趣，我们之前的演讲者谈到了使用聚焦超声暂时破坏血脑屏障以递送这些清除阿尔茨海默淀粉样蛋白的抗体。但随后，这开始引发各种问题，对吧？因为我们知道这些抗体会导致炎症和出血。现在你正在破坏血脑屏障——变得有点混乱。所以，我很高兴有更复杂的方法——可能比用超声气泡物理破坏更有效地穿越那里。
所以，泰勒，你谈到小胶质细胞可以防止病原体，但小胶质细胞在潜在防止免疫系统（包括CAR-T和所有自然免疫机制）实际攻击胶质母细胞瘤样脑肿瘤方面也发挥作用。所以，告诉我们，这些小胶质细胞是如何既是好人又是坏人的，以及你如何在胶质母细胞瘤中操纵它们？
泰勒·米勒医学博士哲学博士： 是的，我认为，在过去的15年中，我们了解到免疫系统几乎参与了每一种疾病，对吧。自身免疫疾病是我们知道它参与的，但有许多疾病我们不知道免疫系统在其中的基础作用——癌症就是其中之一，它在癌症发展以及癌症在免疫系统面前生长的能力方面起着非常重要的作用。
因此，小胶质细胞以及从外周额外进入的细胞——所以，当你得到肿瘤时，你基本上会破坏血脑屏障，并产生炎症信号，使额外的细胞进入，T细胞，但也包括其他髓系细胞，如单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞进入大脑。当它们进入时，它们基本上形成了这种抑制性环境，告诉免疫系统的其余部分，如T细胞，它们应该进来杀死癌细胞，停止活跃并离开，基本上。
从进化角度看，原因在于大脑中的炎症等于死亡，对吧？如果你的大脑严重发炎，你会出现脑肿胀。这是一个有限的空间。这会导致出血和人们死亡。因此，有非常强烈的进化机制来抑制大脑中的炎症。可能最强的是使用大脑中的那些髓系细胞来发出抑制信号，说"嘿，大家冷静下来"。而癌症利用这一点来为自己谋利。
所以我们做了很多工作的是，找出这些程序是什么？我们如何操纵它们，使我们的免疫疗法有效，同时不会引起大量炎症？这是大脑中的关键——如何走这条线？
丹尼尔·西蒙医学博士： 那么，目前针对胶质母细胞瘤的临床试验中，正在进行哪些工作？我们知道有一些CAR-T项目，有一些非常有趣的重新设计的脊髓灰质炎病毒，试图进入并杀死恶性细胞。
你认为未来会怎样？
泰勒·米勒医学博士哲学博士： 是的，我认为目前最令人兴奋的试验都是基于免疫疗法的，这意味着它们试图利用T细胞激活人体自身的T细胞来杀死癌症，或者将工程化T细胞放回体内。因此，我们尝试了很多检查点疗法。所以，这就像大多数人想到的免疫疗法，比如PD-1、PD-L1抑制剂、Keytruda这类药物。我们在脑肿瘤中尝试过。它不起作用。可能有很多原因，但我们已经尝试过无数次，基本上没有效果。
有溶瘤病毒。因此，你将病毒放入，溶瘤意味着它进入癌症然后裂解该细胞，从而杀死该细胞。这个领域正在进行许多有趣的试验，你提到了脊髓灰质炎病毒。达纳-法伯癌症研究所和布莱根妇女医院正在发生一些事情，他们正在注射不同类型的病毒，他们正在进行再注射。因此，有趣的是，他们进入并为患者注射20次，每次他们取一个活检，因此，我们真正了解大脑中随时间发生的情况，这有助于我们创建下一个试验。
我认为，在我看来，我对脑肿瘤最感兴趣的是CAR T细胞疗法。在这里，我们取某人自己的T细胞，将它们工程化以靶向癌症，然后将它们放回人体，并让这些T细胞去攻击并杀死那些癌细胞。它在其他疾病中非常强大。它基本上治愈了许多血液癌症、白血病、淋巴瘤等。它在实体瘤中效果不佳。
我们开始了解原因。很大程度上与我谈到的免疫抑制环境有关，这在血液癌症中并不存在，因为它是一种系统性的东西。在组织中，你有所有这些抑制它的髓系细胞。那么，我们如何靶向它们，然后让T细胞更好地工作？我认为在大脑中，CAR T细胞相对于大多数实体瘤具有优势，因为你可以使用Ommaya导管，一种导管中的储液器，它直接进入脑脊液。所以，它就像皮肤下一个小硬币大小的东西。然后你有一根导管穿过颅骨进入脑室，你将CAR T细胞直接递送到脑室。它们不会真正绕到身体的其他部位，如果你的目标不仅仅针对脑癌，可能也在结肠或皮肤中表达，这非常有利。你不必太担心，因为它主要停留在大脑中，并直接递送到该肿瘤。所以，我认为CAR T细胞是脑肿瘤的未来。我认为这是我们治愈的最佳机会。问题将是，我们如何将这些CAR T细胞与其他疗法结合使用，使它们有效？
丹尼尔·西蒙医学博士： 哇，这真的很令人兴奋。我非常高兴我们的国家再生医学中心——你显然现在正在运行细胞治疗核心和凯斯综合癌症中心的角色，将真正为我们带来回报。
那么马特，我想暂时转换一下话题，转到自闭症和肥胖领域。这是你的专业领域。你能告诉我们一些关于你目前对自闭症机制的想法，以及它如何可能与肥胖相关吗？
马修·安德森医学博士哲学博士： 当然，在我们跳过去之前，我想分享的是，我也相信免疫疗法对癌症、胶质母细胞瘤有效。作为神经病理学家，观察胶质母细胞瘤，泰正在努力解决的疾病，我们有一个令人难以置信的案例，某人患有胶质母细胞瘤存活了八年。他们不是死于胶质母细胞瘤。他们死于自身免疫性疾病。所以，免疫系统正在攻击肿瘤，我们查看组织时发现，但也作用于大脑肿瘤之外的肠道，导致肠道问题。所以，这就是问题所在。因此，这类案例很可能为机制提供令人难以置信的见解。
让我从肥胖开始，简要提及。所以，有点类似。我在波士顿的停尸房里，周围有哈佛医学生和研究员围着桌子。我们有一个肥胖和糖尿病的病例。我们总是查看病史，看看是否需要从大脑中取样，以便进一步有针对性地进行诊断工作。我的同事正在使用肥胖的遗传学，罕见形式的肥胖，来绘制回路图。他们使用各种新技术和非常先进的技术来打开和关闭非常局部区域的神经元，真正理解布线图和驱动行为的因素。
所以，他们真正理解了进食回路。因此，我们说，嘿，出于好奇，让我们取这个肥胖病例，用显微镜观察大脑的那部分。那里有病理吗？我们很幸运。我们得到的第一个病例就有T细胞，我们刚才谈到的对癌症治疗有用的东西。实际上，它们正在靶向并攻击这个肥胖病例下丘脑中的进食回路。基于此，我们说，也许这比我们意识到的更常见。我们收集了大约25个病例。果然，我们在其中约一半的病例中发现了这一点。这是人类肥胖的一种全新机制，我们以前没有意识到。
我们开始探索这一点。我们认为它可能是实际驱动因素的补充，因为——我们实际上只是在下游使用GLP-1激动剂，我们没有作用于主要驱动因素——如果这被证明是真的。
同样的概念适用于自闭症。我想我在最初的讨论中提到了一点。那里有大量遗传学，但这是罕见的子集。这些确实允许你了解控制自闭症中出现的行为问题的回路，减少社交能力、易怒、运动功能、智力障碍，我们将其作为工具来剖析这些回路，并打破了驱动这些行为的新机制。但我还决定查看作为神经病理学家的疾病，果然，在从全美收集的病例中，约65%的病例有T细胞浸润，一些小焦点。同时，它有看起来像是损伤了形成脑脊液和大脑实质之间屏障的星形胶质细胞。这是一种由星形胶质细胞形成的叫做胶质限制的屏障。我们看到了损伤。所以，我们认为，再次强调，这是早期阶段，但如果它被证明是一种实际的病理，我们对疾病的治疗大多针对病理——阿尔茨海默病、帕金森病——这是自闭症更大比例的新病理。
因此，我喜欢我们在实验室中大量进行的电路剖析分子途径机制工作。我们有所有这些技术在运行，但我也利用我在病理学方面的培训回归基础，真正了解这些疾病在更常见的散发形式中可能发生的情况。
丹尼尔·西蒙医学博士： 哇，听你这么说真是太鼓舞人心了。我认为你们两人工作的一个统一主题是免疫的重要性，无论是先天免疫还是适应性免疫。作为也专注于炎症的血管生物学家，马特，你和我现在正在一起研究一个共同目标，将我们的一只敲除小鼠与你的模型杂交，我认为继续前进非常令人兴奋。
我想，看看我们三人，这里的共同联系是什么？共同联系是炎症，以及在波士顿哈佛医学院及其附属医院接受的令人难以置信的培训。我认为我们涵盖了所有机构。我们有麻省总医院、贝斯以色列女执事医疗中心、这里的布莱根医院。你还将达纳-法伯的泰勒也包括进来。我们在那里也有我们的工作，我们非常高兴现在在大学医院拥有你们两位——真正抓住我们的神经科学研究带。
我想问你们俩的最后一个问题，在很多方面，你们研究的都是罕见疾病。你，泰勒，研究罕见癌症——马特，显然自闭症并不罕见，但你研究的自闭症形式是罕见的。也许，马特，你能告诉我们一点——牛津哈灵顿罕见疾病加速器将带来什么？我的意思是，它显然专注于儿童经典的神经肌肉疾病，但它有罕见癌症，还有其他肯定影响成年人的疾病。所以，告诉我们一点你生活中这一部分，这是罕见疾病开发的一个更大的项目。
马修·安德森医学博士哲学博士： 当然。这确实是克利夫兰和英国牛津之间一项令人惊叹且令人兴奋的跨大西洋合作伙伴关系。我们有主要对这一主题感兴趣的个人，前首相戴维·卡梅伦带领大量致力于这一主题的人。UKB Biobank一直是关键驱动因素，Regeneron使用了该资源，它在理解罕见遗传学方面是独一无二的。
本质上，哈灵顿发现研究所的这种独特模式，我们不必像我那样招募某人离开学术界去制药公司，而是将制药带到学术界，在他们已经建立了美好职业生涯并拥有深厚专业知识和非常特定主题的本土环境中。我们可以找到最优秀的人，并带来我在Regeneron找到的所有专业知识。
那么，为什么是罕见病？嗯，罕见病主要是遗传病。遗传病代表一个目标。有一个非常特定的东西你需要采取行动。这提高了成功率。当然，这些罕见疾病中存在巨大的未满足需求。
有数亿患有遗传状况的人实际上根本没有得到治疗。所以这是我们的目标之一。这是我们的主要任务之一。
另一个事实是，这些实际上是在导致常见疾病的通路中。因此，可以很容易地设想开发一种从罕见到常见的方法来解决这些特定疾病目标，因为当你查看散发形式和涉及的基因时。
然后另一件事是，这些临床试验更成功，因为有一组非常统一的人患有一种疾病。因此，你通过小样本量获得稳健的治疗临床试验，现在你已经证明你可以有效地作用于该疾病，各种疾病将影响该系统，其中一些是散发的。因此，你已经使用该罕见疾病平台为该疾病、该器官系统破解了递送和疗效。
丹尼尔·西蒙医学博士： 你知道，大学医院的研究都是关于希望的。它将最新的药物、设备或基于细胞的疗法带给没有选择的人。你们两位正在做这件事。所以，我要感谢你们今天加入我。
我们在短时间内涵盖了很多内容，但天哪，我很高兴有你们两位领导这场战役，不仅在脑肿瘤方面，还在自闭症以及治疗肥胖的新机制方面。
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谢谢，泰勒。
谢谢，马特。
今天与你们在一起真是太好了。
马修·安德森医学博士哲学博士： 谢谢，丹。
泰勒·米勒医学博士哲学博士： 谢谢，丹。
没有利益冲突需要报告。
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【全文结束】
