芝加哥，2026年4月21日（GLOBE NEWSWIRE）——生物学中最基本的问题之一是，单个受精卵如何产生构成身体的各种细胞类型——从神经元和皮肤到肌肉和血液——这些细胞拥有相同的遗传蓝图但表达模式各不相同。现在，VectorBuilder首席科学家Bruce Lahn博士领导的研究团队揭示了驱动这一过程的基本机制。这项工作的基础性性质可能有朝一日获得诺贝尔奖。
Lahn团队开发了一种名为Potency-Seq的强大新技术，用于测量基因的转录潜能——定义为沉默基因是否仍具有被激活的潜力，或者是否已永久失去这种能力。通过这种方法，研究人员发现，当干细胞分化成特化细胞类型时，其基因组的转录潜能逐渐丧失，越来越多的基因被永久阻隔（Lahn称之为"被阻隔"），无法对转录因子（TFs）作出反应，因此即使细胞中存在通常会激活这些基因的转录因子，这些基因也无法表达。Lahn团队将这一过程命名为"基因阻隔机制"（occlusis），指的是在发育过程中基因组转录潜能的渐进性和不可逆的阻隔，这逐渐限制了分化细胞的谱系潜能。他们认为，细胞类型最基本的定义并非表达模式，而是基因组中哪些基因具有转录潜能而哪些被阻隔。
基因阻隔机制的发现解决了生命树上发育生物学中长期未解之谜，即为什么干细胞具有分化为肌肉或神经等特化细胞的灵活性，但特化细胞一旦形成，就不能去分化为更早、更灵活的状态，也不能从一种特化状态转分化为另一种状态，尽管所有这些细胞类型都携带相同的遗传指令。基因阻隔模型认为，这是因为干细胞比已分化细胞拥有更多的具有转录潜能的基因，而且不同类型的已分化细胞拥有不同组的具有转录潜能的基因。
重要的是，该研究还揭示了驱动基因阻隔过程的关键分子机制。研究表明，在胚胎发育的最早阶段，原始多能干细胞（最"干细胞"的干细胞）能够消除整个基因组的阻隔，恢复所有基因被激活的能力。这种重置赋予这些原始干细胞独特的发育成任何细胞类型的能力。Lahn团队确定了这一重置过程中的一个关键基因Esrrb，它在原始干细胞中作为去阻隔因子发挥作用。关键的是，一旦原始干细胞开始分化，Esrrb的表达就会关闭，这使得基因能够锁定后续分化过程中转录潜能的逐渐丧失。
令人惊讶的是，研究团队发现阻隔可以通过一种异常简单的机制发生：基因只需被包裹在核小体中就可以被永久沉默。这表明阻隔是DNA组织的基本特征，当没有转录因子保护时，基因默认会被阻隔。Lahn团队进一步表明，在后期干细胞中，去阻隔能力已经丧失，但某些沉默基因需要在进一步分化时保留被激活的潜力，"占位因子"如Sox2被用来通过抵消核小体介导的阻隔的默认效应来保持这些基因的转录潜能。
Bruce Lahn博士表示："基因阻隔机制及其潜在分子机制的发现，为生物学中的一个基本问题带来了前所未有的清晰度，即发育如何以单向方式创造多样化的细胞类型。我们认为，从进化角度看，基因阻隔为多细胞生命的出现奠定了基础，因为通过基因阻隔固化体内不同类型细胞的身份，是多细胞生物正常运作的先决条件。"
Lahn博士评论道："奇怪的是，这篇论文被十几家期刊未经同行评审就拒绝了，似乎大多数期刊编辑不理解这项研究或不欣赏其重要性。这是编辑专制的一个好例子，编辑的个人喜好甚至无能对决定什么可以发表有着过大的影响。遗憾的是，编辑界的集体智慧，或者缺乏这种智慧，已经将科学推向了一种公式化的状态，通常数据丰富但思想贫乏。"
Lahn博士补充说："我们需要彻底改革科学出版的基础，让科学发现能够凭自身价值说话，并让科学探究保持为一种有趣且深刻的智力活动，我打算这样做。"
Lahn博士计划成立一个非营利基金会，资助世界各地的实验室研究基因阻隔机制及其与健康的关联。他表示："在多细胞生命形式中创造和维持多样化细胞身份的机制，尽管是现代生物学的基础，却严重被忽视。它应该得到研究人员比目前更多的关注。"
总体而言，这项研究为多细胞生物如何从单个起始细胞构建多样化细胞类型提供了引人入胜的见解。它也可能有助于理解这一过程中的错误如何导致衰老和退行性疾病、癌症等疾病。
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