糖链图谱揭示维持阴道微生物群健康的机制
通过对糖链-细菌结合谱型的研究，追踪其在生殖健康中的作用，科学家们为针对感染和妊娠并发症的靶向治疗提供了希望。
研究：识别和表征与生殖道健康和妊娠结局相关的阴道细菌-糖链相互作用。图片来源：Arif biswas/Shutterstock.com
最近发表在《自然通讯》上的一项研究探讨了糖链-细菌结合谱型在生殖健康中的作用。
引言
阴道细胞含有单独存在的或作为糖蛋白的糖聚合物（糖链）。细菌-糖链结合是阴道定植和感染的核心。
共生细菌在维持阴道健康方面起着关键作用，这反过来又影响整个生殖道。乳杆菌属细菌主导阴道微生物群。当这些细菌被其他种类（尤其是革兰氏阴性菌）取代时，生殖疾病和早产的风险增加。
在怀孕期间，L. crispatus 的主导地位与预防早产有关。通过产生乳酸，它的存在将阴道pH值降低到<4.5，增加了其抗菌分子的保护作用。因此，它防止机会性病原体如Gardnerella vaginalis, Streptococcus agalactiae, Sneathia 和 Prevotella 物种的定植和炎症。
相反，其他乳杆菌物种（如L. iners）的主导地位则是一个高风险标志。
糖链与阴道上皮
糖链在细胞生物学中起着重要作用。它们构成了糖萼的重要部分，即富含糖的细胞覆盖层，以及宫颈阴道液中的粘液。糖链形成表位或免疫识别位点，并且是细胞首先遇到其他细胞（包括微生物）的部分。
细胞膜上覆盖着各种糖链，包括糖胺聚糖、细胞外基质糖蛋白、唾液酸化和中性糖链，以及膜结合和分泌的糖蛋白如粘蛋白。在宫颈阴道液中，糖链特别富含岩藻糖和唾液酸。
糖链充当微生物附着位点，也可以作为营养来源。
在这些相互作用过程中，一些微生物会产生酶来改变宿主糖链的结构，帮助它们逃避免疫系统的检测或破坏。微生物还可能模仿宿主糖链以欺骗免疫系统，使其将它们识别为“自我”，从而减少免疫反应并促进免疫耐受。
尽管它们能够定植于阴道细胞并塑造下生殖道的微生物群；令人惊讶的是，关于这些相互作用的具体机制知之甚少。
关于研究
当前研究利用微阵列技术研究了几种重要的共生和机会性病原体与糖链的相互作用。这些工具是玻璃或硅片，功能类似于微型自动化实验室。它们可以同时筛选数千个DNA序列或基因。
科学家们使用了来自糖萼和粘蛋白的187种糖链作为探针，因为它们提供了宫颈阴道液的大部分结构。该研究涵盖了22种细菌菌株，其中17种来自患者。实验条件基于对大肠杆菌（E. coli）的广泛研究。
重要的是，这些基于实验室的实验提供了详细的机制见解，但它们与现实世界临床结果的直接相关性需要进一步研究。
研究发现
结合研究表明，乳杆菌与机会性病原体如大肠杆菌、Fusobacterium nucleatum 和 Streptococcus agalactiae 有明显的糖链结合足迹。具纤毛的大肠杆菌菌株特异性结合富含甘露糖的N-糖链，而其他菌株则偏好具有半乳糖和透明质酸末端的糖链。
某些糖链仅被机会性病原体大肠杆菌、F. nucleatum 和 S. agalactiae 识别。几乎所有物种在pH值为四和七（代表轻微酸性到中性pH）时都牢固地结合中性和富含唾液酸的糖链。
相比之下，F. nucleatum 是pH敏感的。它在中性pH下识别非硫酸化的软骨素和仅以岩藻糖、半乳糖或唾液酸结尾的糖链。存在游离半乳糖但没有葡萄糖会阻止结合。
像软骨素硫酸盐这样的硫酸化糖胺聚糖在阴道细胞表面和细胞外基质中丰富。结合这些通常是pH和菌株依赖性的。在酸性条件下，大多数菌株结合这些糖链，但不结合非硫酸化的探针。
虽然大肠杆菌弱结合软骨素硫酸盐，但物种如L. crispatus、L. iners、Gardnerella vaginalis、S. agalactiae 和 F. nucleatum 强结合，部分解释了它们对阴道上皮的黏附。
F. nucleatum 和 S. agalactiae 可能定植于不太酸性的女性生殖道。这可能导致感染，增加早产和新生儿感染的风险。
怀孕期间L. crispatus 的主导地位可能有助于防止S. agalactiae 的定植，因为它可以与后者竞争结合软骨素硫酸盐。然而，这些发现基于体外竞争，需要进一步研究以确认其在体内的效果。这可能有助于降低早期B组链球菌（GBS）感染的风险，这是新生儿死亡的主要原因之一。
透明质酸是一种非硫酸化的糖胺聚糖，在怀孕的子宫颈中富集，但在阴道细胞中不富集。它仅被S. agalactiae 和少数G. vaginalis 菌株结合，但没有其他物种结合。这表明阴道微生物并不同样响应pH变化或在生殖道内识别多种糖链。
宫颈阴道液中含有高血型抗原，如A、B、H（O）和Lewis抗原。所有阴道细菌都结合终止于这些抗原的大多数类型的糖链，但与糖胺聚糖结合相比较弱，对富含岩藻糖的糖链亲和力低。机会性微生物的结合显示出pH和细菌菌株依赖性特征。例如，L. iners 在中性pH下失去结合。
病原体的粘附蛋白，如产肠毒素的大肠杆菌或幽门螺杆菌，特异性识别特定的血型抗原。血型因此改变了对某些感染的易感性。大肠杆菌 和 GBS 感染在血型B的人中更常见，这已被纳入风险评分。此外，个体分泌特定血型抗原到体液中的能力进一步影响感染风险。
最初的大肠杆菌测试显示一种菌株对寡甘露糖的弱结合。电子显微镜显示这是由于其较短且较少的纤毛。因此，糖链微阵列可以区分导致不同结合特征的细菌形态差异。
值得注意的是，大肠杆菌菌株之间的糖链结合差异可能会对细菌定植和感染风险产生影响。
结论
这项工作是首次全面应用糖链阵列来研究细菌如何通过多种糖链（包括糖胺聚糖和各种中性或唾液酸化的糖链）与阴道上皮细胞结合。他们发现了不同的细菌-糖链相互作用谱型。类似的方法可以帮助探索皮肤或肠道部位的细菌结合事件。
益生元可以通过调节pH值、鼓励共生菌的竞争性糖链结合并抑制病原体。合成糖链，也称为糖模拟物，是另一种潜在的选择，可以选择性地促进或抑制细菌与阴道上皮的结合。
虽然这些发现推进了我们对细菌-糖链相互作用的机制理解，但作者指出，还需要进一步的研究将这些实验室观察与生殖健康和疾病的临床结果直接联系起来。
进一步的研究可以揭示微生物组谱型、血型抗原结合和感染之间的关联。此类研究还可以阐明宿主遗传学（如分泌状态和微生物竞争）如何影响感染风险。
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