背景
瓦罗格拉司他（此前称为PQ912）是一种小分子药物，通过抑制谷氨酰胺环化酶活性，降低焦谷氨酸-β淀粉样蛋白（pGluAB42）水平。最新研究表明，pGluAB42是一种特殊的淀粉样蛋白形式，具有高度突触毒性，在阿尔茨海默病（AD）发展中发挥关键作用。
方法
本文描述了AD领域前沿设计的2b期VIVIAD试验的设计方法。该双盲、随机对照试验旨在评估瓦罗格拉司他的安全性、耐受性，以及对认知功能、脑活动和AD生物标志物的影响。除主要目标外，试验还将探索新型和既定生物标志物与疾病特征的个体及复合关联性。
结果
预计2023年初获得结果
结论
该前沿2b期研究将为阿尔茨海默病临床试验方法学和针对pGluAB42的小分子治疗提供重要成果。
试验注册
ClinicalTrials.gov标识符：NCT04498650
引言
阿尔茨海默病影响全球约4700万人，患病率预计到2050年将翻三倍。亟需能阻止或延缓疾病进程的药物。过去设计不当的2期研究常导致3期研究设计欠佳，并加剧了3期试验的高失败率。包含广泛的AD相关疗效、生物标志物和安全终点指标的精心设计的2期研究，对于降低3期开发风险、提高研发效率至关重要。
在FDA于2021年6月7日加速批准阿杜单抗后，AD领域更加重视开发与β淀粉样蛋白聚集相关的新型治疗靶点以及其他可能的疾病修饰靶点。
近年研究发现，可溶性β淀粉样蛋白寡聚体浓度比淀粉样斑块负荷本身更密切关联临床症状，因其导致更多突触毒性、神经炎症和神经退行性变。焦谷氨酸AB42（pGluAB42）作为特殊的AB形式，被证实具有极强毒性，耐降解，具有更高疏水性易聚集，并可引发更多神经毒性寡聚体的形成。pGluAB42由β淀粉样蛋白经多种肽酶（如脑啡肽酶、胰岛素降解酶）降解生成，后经谷氨酰胺环化酶（QC）修饰。尸检研究发现，AD患者大脑中pGluAB42占总淀粉样负荷的10-50%，而无AD症状者的斑块中未发现该物质，提示其在AD发病中的关键作用。
小分子QC抑制剂瓦罗格拉司他通过抑制QC活性降低pGluAB42水平。在大型1期研究中，该药在健康年轻人和老年人中每日最大剂量达1800mg连续治疗14天，显示良好耐受性，仅有轻微不良事件，且在血浆和脑脊液中均显示明确药效学效应。
在120例生物标志物确认的早期AD患者的2a期随机双盲对照试验中，瓦罗格拉司他800mg每日两次治疗12周显示：较低剂量和缓慢滴定方案下具有可接受的安全性和耐受性，治疗组工作记忆显著改善，脑电图θ波活动减少，神经颗粒素水平下降，其他实验性生物标志物也有改善。事后分析进一步支持治疗可增强突触可塑性。
这些研究结果确立了瓦罗格拉司他的益处风险比，显示其在QC抑制、减少突触毒性、可能的临床效应等方面的潜力，为设计包含认知功能、生物标志物和长期安全性终点的前沿2b期试验提供了依据。
方法：研究设计和设置
这项多国、双盲、随机对照研究评估PQ912的疾病修饰作用，旨在确定该药在轻度认知障碍或AD所致轻度痴呆患者中的最佳剂量。计划纳入250例患者，目前各研究中心正在招募。
试验分为两部分无缝衔接：第一部分为初始剂量探索阶段，第二部分为剂量确认阶段。最初所有受试者按1:1:1随机分组接受600mg BID瓦罗格拉司他、300mg BID瓦罗格拉司他或安慰剂BID治疗。当第90例受试者完成24周评估后，独立数据安全监测委员会（DSMB）将进行揭盲安全性评估，确定最高良好耐受剂量（推荐2b期剂量）。之后所有接受治疗的受试者将调整至推荐剂量，后续随机分组调整为1:1对比选定剂量与安慰剂。早期入组受试者最长持续治疗96周，或直至最后入组受试者完成48周治疗访视（V8），以先发生者为准。
研究人群
纳入标准：年龄50-80岁、符合2018 NIAA研究框架的轻度认知障碍或AD所致轻度痴呆患者，MMSE评分≥20，韦氏成人智力量表（WAIS）IV编码测试得分≤参考值0.5个标准差。要求受试者有研究伙伴陪同，并处于AD及潜在AD药物治疗的稳定状态。
排除标准：排除影响认知的其他疾病（如血管性痴呆或其他脑部病变）、重大精神病、未治疗的维生素B/叶酸缺乏或甲状腺功能减退、严重肝肾功能不全、卒中史、其他痴呆形式（如后皮质萎缩、额叶或语言型AD）、癫痫史。2年内患有癌症（除非转移性基底细胞癌或鳞状细胞癌）、6个月内心肌梗死、成瘾症状者均排除。
结果：研究程序
筛选阶段包括多个元素确保符合入组标准。基线访视前或时进行病史、体格和神经检查、生命体征、ECG、认知评估（WAIS-IV编码测试、MMSE）。脑部MRI排除相关血管疾病，腰穿评估AB42（<1000pg/ml）和p-tau水平（>19pg/ml）或p-tau/Aβ42比值（≥0.024）。实验室检查包括血液学、生化、载脂蛋白E、HLA和CYP2c19基因分型。
随机化前记录主要、次要和探索性疗效终点基线值，包括神经心理测试（NTB）、阿姆斯特丹日常活动量表（A-IADL-Q）和Winterlight言语评估（WLA）。
试验终点
安全性分析基于：（i）体格和神经检查变化；（ii）血液样本变化；（iii）淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）；（iv）自发报告的不良事件。
主要疗效终点为CogState检测、One Back和Identification测试的综合Z评分。
次要和探索性终点包括：NTB整体认知变化、脑电图θ波功率变化、A-IADL-Q变化等。新增冬季语言评估（WLA）作为探索性终点。
统计分析
主要分析采用全分析集，包括所有随机并接受至少一次治疗的受试者。当第90例完成24周评估后，DSMB将进行揭盲安全性分析，决定推荐剂量。主要疗效分析采用线性混合模型评估治疗组与安慰剂组的认知Z评分变化差异。
基于SAPHIR研究结果，预计48周时Cohen's d效应量约0.35。按11:14的分配比例，总样本量约250例可提供接近或超过80%的统计效能。
讨论
VIVIAD试验是评估瓦罗格拉司他安全性和疗效的2b期剂量探索研究。该药通过抑制QC减少pGluAB42，预期缓解其神经毒性。除主要目的外，还将探索新型和既定生物标志物与疾病特征的关系。
剂量探索对于优化益处风险比至关重要。既往2a期研究确定800mg BID为最大耐受剂量，但较慢滴定可能提高安全性和耐受性。因SAPHIR试验多数AE被认为具有免疫源性，渐进滴定可能使免疫系统逐渐适应药物。
主要疗效终点评估工作记忆和注意力，次要终点包括认知和日常活动能力。探索性措施包括WAIS-IV编码测试，其作为入选标准筛选特定认知障碍患者。纵向评估WAIS-IV编码得分在AD临床试验中属新方法。
SAPHIR试验显示瓦罗格拉司他可降低神经炎症标志物YKL-40约5%，突触生物标志物神经颗粒素约4%。本试验将评估QC活性、炎症、突触和神经退行性变生物标志物。
主要终点的统计方法允许纳入更大样本量，无需所有受试者在特定时间点评估。剂量探索阶段数据纳入主要终点分析，允许更长随访，提供长期安全性和疗效信息。
总之，VIVIAD试验是AD领域的前沿设计，集剂量探索、概念验证疗效与安全分析于一体，并为新型生物标志物诊断开发提供重要平台。
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