抗体药物偶联物在癌症治疗中的组合应用 - 创新药物

抗体药物偶联物在癌症治疗中的组合应用Antibody- drug conjugates combinations in cancer treatment

环球医讯 / 创新药物来源：www.explorationpub.com西班牙 - 英语2025-08-06 05:16:01 - 阅读时长5分钟 - 2233字

本文系统综述了抗体药物偶联物(ADCs)与化疗药物、免疫检查点抑制剂及靶向治疗药物联合应用的临床研究进展，涵盖12种已获FDA批准的ADC化合物及其组合疗法在血液系统恶性肿瘤和实体瘤中的应用，重点分析组合疗法的协同作用机制、疗效评估及毒性管理策略，并探讨新型ADC结构(如双特异性ADC)在克服耐药性方面的潜力。文章基于对临床试验数据的深入分析，为未来癌症联合治疗方案的设计提供重要参考。

摘要

抗体药物偶联物(ADCs)作为新型抗癌药物，已获得美国食品药品监督管理局(FDA)对12种化合物的批准(2种已撤市)，并在不同肿瘤类型中显示出显著的抗肿瘤活性。然而，不良事件和耐药性发展仍是临床应用的重要挑战。近年来，多项临床试验探索了ADCs与传统化疗、免疫检查点抑制剂、单克隆抗体及小分子靶向药物的联合应用，通过可能的协同效应改善不同肿瘤类型的治疗效果。本文系统综述了ADCs联合治疗的当前研究进展及未来发展方向。

引言

抗体药物偶联物由单克隆抗体(mAb)、连接子和细胞毒性药物(有效载荷)三部分组成。通过单克隆抗体的靶向作用，ADCs可将有效载荷精准递送至肿瘤细胞。目前已有多种ADCs获批单药治疗适应症，包括：

Gemtuzumab ozogamicin：靶向CD33，用于急性髓系白血病(AML)
Brentuximab vedotin：靶向CD30，用于霍奇金淋巴瘤(HL)
Trastuzumab emtansine：靶向HER2，用于HER2阳性转移性乳腺癌(mBC)
Enfortumab vedotin：靶向Nectin-4，用于尿路上皮癌

连接子的稳定性直接影响"旁观者效应"的发挥，非可裂解连接子在溶酶体降解后释放有效载荷，可优化治疗效果。目前研究重点聚焦于改善ADC组分、开发双特异性ADC以及探索联合治疗策略以克服耐药机制。

临床开发中的组合方案

ADCs与化疗的联合

Gemtuzumab ozogamicin(GO)：

2017年重新获批与柔红霉素+阿糖胞苷(DA)联合治疗CD33阳性AML
2020年扩展至儿科AML患者
研究显示较低剂量方案可显著改善无事件生存期(EFS)和总生存期(OS)，但3-4级不良事件(G3-4 AEs)发生率较高

Brentuximab vedotin(BV)：

2018年获批与AVD方案(阿霉素、长春碱、达卡巴嗪)联合治疗晚期HL
2022年扩展至儿科高危经典HL
III期研究显示组合方案无进展生存期(PFS)达82.1%，但3-4级中性粒细胞减少发生率83%

Polatuzumab vedotin(PV)：

2019年获批与苯达莫司汀+利妥昔单抗(BR)联合治疗复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)
2023年与R-CHP方案(利妥昔单抗-环磷酰胺、阿霉素、泼尼松)获批治疗初治DLBCL
III期研究显示PFS达76.7%，但60.7%患者出现3-4级不良事件

ADCs与免疫检查点抑制剂的联合

Enfortumab vedotin(EV)+Pembrolizumab：

2023年FDA批准用于局部晚期/转移性尿路上皮癌(la/mUC)
III期EV-302/KN-A39试验显示组合方案显著改善PFS(12.5 vs 6.3个月)和OS(31.5 vs 16.1个月)
全球多中心VOLGA试验正在评估该组合用于肌层浸润性膀胱癌新辅助/辅助治疗的疗效

Brentuximab vedotin+PD-1抑制剂：

CheckMate 436试验显示BV+纳武利尤单抗治疗复发/难治原发纵隔B细胞淋巴瘤ORR达70%
小样本研究显示BV+派姆单抗治疗复发HL客观缓解率高达80%
III期NCT04561206正在验证BV+纳武利尤单抗的疗效

ADCs与靶向治疗的联合

Trastuzumab emtansine(T-DM1)+帕妥珠单抗：

III期KAITLIN和MARIANNE试验显示未改善HER2阳性乳腺癌临床结局
KRISTINE试验显示新辅助治疗中组合方案活性更高
HER2CLIMB-02试验(2023年圣安东尼奥乳腺癌研讨会)证实T-DM1+图卡替尼可延长PFS，脑转移患者亦可见疗效

Sacituzumab govitecan(SG)+PARP抑制剂：

SEASTAR I期研究显示SG+Rucaparib治疗铂耐药卵巢癌显示活性
需权衡疗效与骨髓抑制风险
当前多项研究评估SG与Talazoparib(转移性三阴性乳腺癌)及Berzosertib(小细胞肺癌)的协同作用

挑战与展望

当前ADCs应用面临两大核心挑战：

安全性：ADCs的剂量限制毒性与化疗药物、分子构成及正常组织靶点表达相关，需通过优化剂量调整方案平衡毒性与疗效
患者选择：尽管要求靶点表达，但抗肿瘤活性与靶点表达水平的关联性尚未明确

未来研究方向包括：

新型结构开发：双特异性ADC可同时靶向多个抗原，免疫刺激抗体偶联物(ISACs)融合细胞毒性和免疫刺激特性
生物标志物研究：开发可预测疗效的生物标志物
临床试验设计：需建立临床前理论基础，开展早期临床试验，并明确II/III期终点评估标准

结论

过去十年ADCs研发取得显著进展，临床试验验证了其与化疗的首批组合方案在血液系统恶性肿瘤中的疗效。ADCs与免疫检查点抑制剂的首次获批(尿路上皮癌)标志治疗新突破，正在进行的多项试验将明确其在不同肿瘤类型中的组合治疗潜力。未来需通过严谨的临床前研究和早期临床试验优化联合治疗方案，为患者提供更优的个体化治疗选择。