背景：本研究旨在确定新冠疾病（COVID-19）康复患者深部灰质的定量T1弛豫时间（qT1）变化。
方法：使用3-T磁共振成像检查至少三个月前血清学检测呈阳性的未接种疫苗的新冠参与者和年龄、性别匹配的对照组。通过自动分割从qT1图中提取双侧丘脑、苍白球、壳核、尾状核、伏隔核和海马的测量值。评估基线特征以及评估神经功能（标准化检查）、嗅觉能力（4项口袋嗅觉测试）、抑郁（贝克抑郁量表-II）、嗜睡（Epworth嗜睡量表）、睡眠质量（匹兹堡睡眠质量指数）、健康相关生活质量（EQ-5D）和认知表现（蒙特利尔认知评估）的测试结果。
结果：共纳入145名未接种疫苗的受试者（中位数[IQR]年龄，46 [33.5–53]岁；73名女性）。其中，69名参与者曾在家（第2组）或医院（第3组）管理过新冠，76名为年龄和性别匹配的对照组（第1组）（年龄，p=0.532；性别，p=0.799）。新冠抗原检测呈阳性与MRI之间的时间间隔中位数为157 [111.5–267.5]天。需要住院治疗的受试者住院中位数为9 [5.5–16.5]天，其中9/26（34.6%）在重症监护病房接受治疗，中位数为14 [5–53]天。
当将已从SARS-CoV-2感染康复的受试者与对照组进行比较时，其嗅觉能力（p<0.001）、健康相关生活质量（p=0.001）、嗜睡（p<0.001）、睡眠质量（p<0.001）和抑郁（p=0.016）方面观察到显著差异。认知和标准化神经学检查结果未发现显著差异。嗅觉能力、嗜睡和睡眠质量仅受到既往新冠病史的显著影响（优势比，3.303（95%置信区间，1.727–6.474），p<0.001；0.357（0.193–0.652），p=0.001；0.314（0.167–0.584），p<0.001），而与年龄或性别无关。健康相关生活质量的下降显著受到SARS-CoV-2状态（2.727（1.453–5.186），p=0.002）以及较小程度上年龄（0.961（0.936–0.985），p=0.002）的影响。抑郁也受到SARS-CoV-2状态（0.486（0.266–0.883），p=0.018）以及性别（0.536（0.293–0.971），p=0.041）的影响。
分层Wilcoxon-Mann-Whitney U检验（表2）显示，第1组（47/76；26名女性）与第3组（23/69；10名女性）的亚组（第一层和第二层）之间，qT1值存在显著差异（两个亚组年龄相似，p=0.675；性别，p=0.447）。这些差异（未经校正的p值<0.050）存在于≥40岁的对照组与先前住院的个体（第二层）之间，具体区域包括右侧海马（p=0.020）、右侧壳核（p=0.041）、左右侧尾状核（p=0.027；p=0.009）和左侧伏隔核（p=0.017）（图1）。在控制假发现率后，所有这些结果仍然具有统计学意义。左侧苍白球是唯一一个在先前住院患者与对照组相比qT1显著增加的区域（<40岁亚组）；然而，未经校正的p值0.042在事后分析中被认为不具有统计学意义。第1组与第2组之间未发现qT1显著差异。每个深部GM结构的qT1值与既往病史或专门测试结果没有显著相关性。此外，所有qT1值与新冠诊断与MR扫描之间的时间间隔或住院时间均无显著相关性。“嗅觉丧失”（44/69）作为初始症状与左侧尾状核的qT1值呈负相关（ρ=-0.246，p=0.042）。另外，“疲劳”（60/69）和“头痛”（53/69）作为最初报告的症状，与左侧伏隔核的qT1值呈负相关（ρ=-0.240，p=0.047；ρ=-0.370，p=0.002）。其他初始症状或脑部MRI期间的持续症状未显示出与任何深部GM结构的显著关系。
总体患者组与匹配对照组之间的区域体积估计未显示显著差异。这些比较（所有p值>0.050）包括左右海马（中位数，3872对比3962 mm³和3724对比3819 mm³）、左右壳核（4650对比4759 mm³和4676对比4768 mm³）、左右尾状核（3538对比3614 mm³和3407对比3478 mm³）、左右伏隔核（461对比469 mm³和539对比561 mm³）、左右苍白球（1687对比1700 mm³和1706对比1742 mm³）和左右丘脑（6971对比7073 mm³和7130对比7229 mm³）。同样，在≥40岁且经历了中重度疾病的新冠康复者亚组与相应对照组之间进行比较时，也未发现显著差异（所有p值>0.050）：左右海马（3876对比3958 mm³和3716对比3844 mm³）、左右壳核（4465对比4690 mm³和4533对比4700 mm³）、左右尾状核（3321对比3555 mm³和3182对比3424 mm³）、左右伏隔核（413对比444 mm³和523对比535 mm³）、左右苍白球（1606对比1718 mm³和1654对比1755 mm³）和左右丘脑（6746对比6950 mm³和6940对比7074 mm³）。新冠组的TIV也较对照组略小，但无显著差异（平均值±标准差，1055503±91697 mm³对比1062817±112948 mm³），上述亚组亦然（1053356±117916 mm³对比1054586±94781 mm³）。鉴于新冠组的TIV也较低，这些表观原始体积差异是可以预期的，并不意味着在未适当标准化的情况下存在组织损失。在对每个区域体积应用TIV标准化后，之前不显著的差异在0.05显著性水平之上基本保持一致，有两个例外：在总体新冠组中，只有左侧海马显示标准化体积显著减少（p=0.006；先前p=0.151），而在相关亚组（第3组的第二层）中，只有右侧尾状核表现出标准化体积显著减少（p=0.028；先前p=0.150）。在多次比较后，这两个发现仍然具有统计学意义。
传统的神经影像学显示，整个研究人群均未出现慢性脑梗塞的区域性模式。相比之下，在所有新冠康复患者（5/69）中观察到的腔隙比例高于从未感染者（0/76）（φ=0.20；p=0.023）。这一效应在住院患者（3/26）与非住院患者（2/43）以及从未感染（0/76）受试者中更为显著（φ=0.24；p=0.010）。这些病灶位于纹状体（n=3；面积=3.2、4.4、6.1 mm²）和脑室周围（n=2；17.2、10.7 mm²）或深部（n=1；15.2 mm²）白质。所有三个位于白质的实质缺陷出现在40岁以上且需要住院治疗的受试者亚组中。代表性病例见图2。
讨论：本研究报告了在Omicron流行前康复的未接种疫苗新冠患者特定深部脑区中qT1的微妙组织变化趋势。与家庭康复和年轻受试者相比，年龄≥40岁且需要住院治疗的患者在纹状体（双侧尾状核、左侧伏隔核和右侧壳核）和右侧海马中的qT1值显著高于年龄和性别匹配的从未感染对照组。这些发现独立于最初诊断的时间、住院治疗的持续时间、既往病史或神经心理学和认知测试结果。
大量科学文献报道，SARS-CoV-2可以触发神经炎症、神经血管和神经退行性过程，甚至在急性感染之后。本研究通过使用qT1图成像新冠患者的脑微观结构，进一步洞察了这些微观结构变化。由于qT1值的变化不是特定潜在原因的特异性指标，因此无法用其阐明这些变化的起源。尸检病理学研究表明，基底神经节等区域存在水肿、炎性细胞浸润、小胶质细胞激活和星形胶质增生。虽然qT1增加可能反映了这些变化中的任何一种，但也可能是随后发生的萎缩导致组织损失的结果。在应用TIV标准化以控制头部大小的个体差异后，我们识别出两个归一化体积显著减少的具体区域：总新冠组的左侧海马和中重度疾病后≥40岁患者的右侧尾状核。值得注意的是，只有右侧尾状核在qT1值升高的同时出现体积减少。这种组合可能反映了与退行性过程一致的微观结构损伤，可能并非由病毒本身直接引起，而是表明下游或次要机制。神经病理学家还描述了基底神经节和海马中的微出血。然而，超顺磁性含铁血黄素沉积仅在孤立存在且没有其他贡献因素时才会降低qT1值。因此，需要注意的是，正如本研究中进行的那样，单独的qT1测量是一种适合检测病理变化的技术，但无法区分各种潜在过程。
到目前为止，结合自动化预处理和图像配准使用微观结构成像研究新冠的研究很少见。Douaud等人的影响力研究包括了老年队列（401名患者对比384名对照）中的扩散张量成像，但在基底神经节和海马的平均弥散度（活动性神经元退化的替代标志物）在SARS-CoV-2感染前后没有变化。相比之下，一项专注于新冠后疲劳症患者的研究显示，丘脑和基底神经节中的部分各向异性分数（扩散的另一种度量，也是神经纤维完整性的指标）发生了变化。需要注意的是，扩散张量成像和qT1映射的度量依赖于不同的物理过程，因此测量了微观结构变化的不同方面。此外，非住院患者的丘脑和基底神经节区域显示血容量减少。其他类型的功能成像，如基于体素的氟-18-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描，表明新冠后的尾状核葡萄糖代谢率降低。
许多报告记录了新冠可能导致的宏观脑病理学，如缺血性和出血性卒中、脑静脉和硬膜窦血栓形成、脑膜炎、脑炎以及弥漫性水肿，以及表明脑部炎症的白质高信号（WMH）。这些发现与通常在病毒性呼吸道感染中观察到的相似，特别是在丘脑和海马以及基底神经节（如苍白球）中。与我们的发现类似，Shahjouei等人报告了新冠后的腔隙，但我们不能排除先前存在的无症状卒中或因治疗干预导致的院内卒中的可能性。此外，我们的发现与一项调查新冠患者血管相关WMH发病率的荟萃分析结果一致，该分析显示住院患者中的发病率低于粗略率。同样，我们观察到需要住院的新冠幸存者中深层WMH的比例低于家庭康复者和从未感染的对照组。在此研究中，我们特别关注深层WM，因为深层WMH与小血管病（SVD）更密切相关，而脑室周围WMH更可能与非缺血性原因或颈动脉粥样硬化引起的慢性血流动力学不足有关。WMH的演变越来越被视为一个多因素过程，年龄是一个主要风险因素。根据心血管风险状况，WMH在中年已经很常见。直到40岁，大脑仍在成熟，但其微观结构作为衰老过程的一部分经历了显著变化。Hagiwara等人报告称，大约60岁以后，白质和皮质及深部灰质的T1弛豫时间随年龄增长而增加。需要注意的是，血管相关的WMH可能小于3毫米，这使得一些病灶可能由于其尺寸较小而在我们的二维FLAIR序列分析过程中被忽略。
研究神经和认知障碍的神经疾病集中在基于体素的形态测量、扩散张量成像和功能性MRI，而MR弛豫测量近年来逐渐淡出焦点。在2010年代，首次有可能使用定量MR参数检测多发性硬化症患者的弥漫性损害，但由于数据不一致，该技术基本上被放弃。然而，MR磁体及其梯度系统的进一步技术发展以及弛豫测量方面的序列开发使该方法得以复兴，特别是用于检测“隐形”的脑部微结构炎症。在新冠患者中，皮质厚度、平均弥散度、血氧水平和氟脱氧葡萄糖代谢的变化与认知衰退和嗅觉功能障碍相关。与这些发现不同，我们的研究未显示qT1变化与局灶性神经功能缺损、嗅觉能力、抑郁、嗜睡、睡眠质量、健康相关生活质量或认知之间存在显著关系。然而，各种新冠相关症状主要与不同脑区的qT1值呈负相关。这些改变是预先存在还是新冠的结果尚不清楚。
本研究样本量有限是其主要缺点。此外，我们未应用更保守的p值校正方法，如Bonferroni法，因此这项探索性分析可能仅指示有力的趋势。我们的发现基于特定的qT1映射方法，这可能限制我们的结果对其他qT1映射技术的直接普适性，从而限制其在临床实践中的广泛应用。TIV标准化是一种公认的调整颅骨大小导致体积差异的方法，增强了不同受试者间区域脑体积的可比性。然而，尽管TIV标准化考虑了头部大小的整体差异，但它可能无法完全消除区域脑体积相对测量的变异性。这种残余变异性可能源于标准化过程的方法学方面。除了TIV标准化外，我们还应用了年龄和性别适应的分组作为一般的标准化方法，以进一步考虑人口统计学影响。然而，其他潜在混杂因素，如独立于TIV影响脑体积的生活方式因素，仍然是一个挑战。总的来说，我们的发现不适用于18岁以下的个体。我们研究人群的异质性，包括不同的SARS-CoV-2变异株和病程，也可能影响结果。最后，由于缺乏常规和qT1序列的先前脑部MRI，我们无法区分预先存在和疾病相关的脑部改变。然而，据我们所知，这是首个在新冠患者中使用高级MRI技术进行qT1映射并将这些值与宏观结构发现、神经表现和客观测试结果进行比较的研究。
总之，40岁及以上未接种疫苗的中重度新冠幸存者的纹状体和海马qT1值高于未接种疫苗的对照组。这些发现表明微观结构变化，与最初诊断时间、住院治疗时间、既往病史或神经（心理）和认知测试结果无关。使用qT1绘制脑部微观结构图像为了解SARS-CoV-2感染后的脑部受累情况提供了有价值的见解。
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