正常体重肥胖女性的棕色脂肪组织、人体测量特征和代谢概况 - 心脑血管

新兴证据表明，具有正常体重肥胖（NWO）特征的人群——即身体质量指数（BMI）正常但体脂百分比（BF%）较高——面临更高的代谢性心脏病风险。棕色脂肪组织（BAT）对代谢健康至关重要，然而目前关于脂肪组织密度与NWO之间的关系尚不明确。本研究调查了90名年龄在30至59岁之间、BMI范围为18.5至32的女性。我们使用近红外时间分辨光谱（NIR-TRS）测量了BAT血管密度，将其定义为总血红蛋白浓度。

研究结果表明，NWO组的总脂肪、内脏脂肪和皮下脂肪面积显著高于正常体重组，而BAT血管密度则显著低于正常体重组（49.83，95%置信区间：45.98至53.67 vs 64.94，95%置信区间：57.71至72.17，p < 0.01）。多元回归分析确认了BAT血管密度是体脂百分比的重要预测因子（β = -0.308，p < 0.001）。这些发现表明，NWO女性的BAT血管密度明显低于正常体重女性，突显了BAT与体脂积累以及肥胖和代谢失调发展的显著关联。

引言

全球肥胖人数的增加成为一项重大挑战。过多的脂肪积累会引发多种疾病，包括炎症反应、胰岛素抵抗、高血脂和高血压等问题，这些因素共同导致2型糖尿病和心血管疾病的发生。尽管BMI通常被用来诊断肥胖，但越来越多的证据表明，正常体重肥胖（NWO）——即BMI正常但体脂百分比较高——会增加心血管疾病和死亡的风险。例如，拉丁美洲的一项研究表明，患有NWO的年轻成年人出现心血管代谢异常的可能性是正常体重个体的三倍。在美国，NWO患者的代谢综合征患病率是健康个体的四倍。

结果

正常体脂百分比、NWO或肥胖女性的人体测量特征和血液指标

我们将满足以下条件的女性归类为NWO组：BMI介于18.5至25 kg/m²且体脂百分比≥30%，这是目前最常用的NWO标准。相对地，正常体重组定义为BMI介于18.5至25 kg/m²且体脂百分比<30%，肥胖组定义为BMI≥25 kg/m²且体脂百分比≥30%。最终，90名女性被分为三组：正常体重组（n = 30）、正常体重肥胖组（NWO；n = 36）和肥胖组（n = 24）。

表1列出了人体测量数据。NWO组和肥胖组的体重、BMI、腰围、腰臀比（W/H）和体脂百分比显著高于正常体重组，而骨骼肌比例显著低于正常体重组。此外，肥胖组的体重、BMI、腰围、W/H比、体脂百分比和骨骼肌质量均显著高于NWO组，同时骨骼肌比例显著低于NWO组。此外，肥胖组参与者的平均年龄较非肥胖组低（肥胖组：41.50 ± 8.92岁，非肥胖组：46.80 ± 8.32岁）。在血压和血液指标方面，肥胖组的HDL胆固醇和脂联素水平较低，瘦素水平较高，与正常体重组和NWO组相比存在显著差异。此外，肥胖组的胰岛素水平和HOMA-IR显著高于正常体重组，而NWO组的瘦素水平显著高于正常体重组。

腹部总脂肪、内脏脂肪和皮下脂肪

腹部总脂肪、内脏脂肪和皮下脂肪在NWO组和肥胖组中均显著高于正常体重组。此外，这些脂肪测量值在肥胖组中也显著高于NWO组（图2）。内脏/皮下脂肪比率在肥胖组中显著高于正常体重组，而其他组之间未见显著差异。

BAT血管密度与代谢相关性

BAT血管密度在NWO组和肥胖组中显著低于正常体重组，但NWO组和肥胖组之间没有显著差异（图3）。BAT血管密度与内脏脂肪（-0.55，p < 0.001）和皮下脂肪（-0.43，p < 0.001）呈现负相关，其中与内脏脂肪的相关性更强（表S1）。为了验证BAT血管密度评估的准确性，我们还测试了其与血液代谢参数的相关性（图S3）。以往的研究已探索了使用18F-FDG PET/CT测量的BAT体积与各种血液因子之间的相关性，并比较了有无BAT活动的群体。然而，这些相关性尚未通过NIR-TRS报告。本研究显示，BAT血管密度与胰岛素、HOMA-IR、瘦素、甘油三酯和LDL胆固醇呈现强负相关，同时与HDL胆固醇和脂联素呈现强正相关。有趣的是，BAT血管密度与总胆固醇无显著相关性（图S3）。鉴于所有参与者均为女性，我们还评估了女性性周期对本研究的潜在影响。对于那些在研究期间报告处于月经期的参与者，雌二醇和FSH水平之间未发现显著相关性（图S4）。

多元回归分析

进行多元回归分析以调查BAT和血液因子对通过阻抗和CT测量的体脂的影响。结果表明，BAT血管密度在两个模型中均是一个强有力的预测因子（表2）。单变量相关分析显示，体脂百分比与年龄（r = -0.29，p < 0.001）、ALT（r = 0.31，p < 0.01）、HDL胆固醇（r = -0.37，p < 0.001）、脂联素（r = -0.40，p < 0.001）、胰岛素（r = 0.53，p < 0.001）、HOMA-IR（r = 0.54，p < 0.001）和FSH（r = -0.41，p < 0.001）显著相关。同样，体脂与ALT（r = 0.40，p < 0.001）、γGT（r = 0.35，p < 0.001）、HDL胆固醇（r = -0.43，p < 0.001）、甘油三酯（r = 0.37，p < 0.001）、糖化血红蛋白（r = 0.23，p < 0.05）、胰岛素（r = 0.55，p < 0.001）、HOMA-IR（r = 0.54，p < 0.001）和FSH（r = -0.32，p < 0.01）显著相关。然而，这些因素在多元回归分析中未达到统计显著性（数据未显示）。

讨论

越来越多的证据表明，NWO患者面临更高的心血管疾病及其他健康问题的风险。然而，NWO与关键代谢调节因子BAT之间的关联仍不清楚。在本研究中，我们观察到NWO女性的棕色脂肪组织明显少于正常体重对照组。据我们所知，这是首次对NWO女性的棕色脂肪组织进行研究。

目前，还没有普遍接受的女性BF百分比临界值来定义NWO；它通常在29.2%到44.4%之间。在我们的研究中，我们采用了常用的30%临界值进行分析。此外，根据日本肥胖学会（JASSO）的标准，日本人群的肥胖标准（BMI ≥ 25 kg/m²）包括根据世界卫生组织（WHO）标准被认为超重的个体。在66名正常体重参与者中，36人（54.5%）被归类为NWO。虽然由于各研究对BF百分比临界值定义的不同，跨研究比较具有挑战性，但女性NWO的患病率通常在29%到46%之间。我们研究中的患病率超过了先前报告的数据。NWO的频率可能因年龄、性别和种族等因素而异。一项涉及美国6,171人的研究发现，女性NWO的患病率高于男性（分别为33.3%和23.1%）。相比之下，韩国的一项研究报告称男性的患病率高于女性（分别为36%和29%）。这些种族间在患病率和性别分布上的差异可能是由于缺乏标准化标准所致。值得注意的是，日本女性中尚未进行大规模的NWO研究。因此，未来需要进行大规模研究以准确估计NWO的患病率。此外，制定考虑种族差异的统一诊断标准至关重要。

我们的研究将参与者分为三组：正常体重组、NWO组和肥胖组。结果显示，与正常体重组相比，NWO组的腰围、W/H比和骨骼肌质量（定义为单位体重的骨骼肌量）发生了显著变化。具体来说，NWO组腰围和W/H比的增加表明内脏脂肪的积累；这通过CT扫描得到证实，显示内脏脂肪区域显著增加，表明内脏脂肪积累进展。此外，总脂肪和皮下脂肪区域均显著更大。内脏脂肪/皮下脂肪比率为另一项内脏脂肪肥胖指标，在NWO组和正常体重组之间未显示出显著差异，可能是因为腹壁皮下脂肪沉积增加，这是女性的常见特征。显然，内脏和皮下脂肪积累在NWO女性中都很普遍。

在血液因子方面，NWO组和肥胖组的瘦素水平分别约为正常体重组的两倍和四倍。这些结果表明，NWO组和肥胖组均存在瘦素抵抗，这与先前的报告一致。然而，NWO组和肥胖参与者的血液参数与正常体重参与者的血液参数之间没有显著差异，这表明仅凭血液因子难以预测NWO的健康风险，这也凸显了基于脂肪质量诊断的重要性。

BAT通过消耗能量产生热量增加基础代谢率；据估计，仅50克BAT就占每日能量消耗的20%。BAT的数量和活性与BMI和BF%呈负相关，肥胖个体的BAT数量显著减少。Becher等人报告称，使用18F-FDG PET/CT分析检测到BAT活动的参与者，患2型糖尿病、血脂异常和心血管疾病（如冠状动脉疾病、脑血管疾病、充血性心力衰竭和高血压）的患病率显著低于未检测到BAT活动的参与者。BAT活动在锁骨上区域最为丰富，也是该区域BAT活动最高的地方。此外，一项比较健康个体和肥胖个体不同BAT储存库（包括锁骨上、颈、腋窝、纵隔、脊柱旁和腹部区域）的研究发现，肥胖参与者的各个部位的活跃BAT百分比均较低。因此，锁骨上区域的测量被认为是合理的，因为它反映了全身BAT指数。在我们的研究中，通过NIR-TRS测量锁骨上窝的BAT血管密度显示，NWO组和肥胖组的BAT数量显著低于正常体重组（分别为0.8倍和0.6倍）。NWO组BAT数量的显著减少是一项新发现，表明即使在适当的BMI范围内，高体脂百分比也意味着较少的BAT，而BAT数量的减少发生在肥胖发展之前。此外，由于本研究的参与者为女性，我们还调查了月经周期与BAT血管密度的关系。17-β雌二醇（E2）和孕酮通过调节β1/β2-、α2A-和β3-肾上腺素能受体促进脂肪分解，并控制BAT中的产热并促进其功能。然而，短期月经周期中雌二醇变化对BAT的影响尚未明确。对70名绝经前参与者进行了相关性分析；然而，正如以前的研究所示，女性激素与BAT水平之间没有相关性（图S4）。

本研究用于BAT测量的NIR-TRS方法是一种非侵入性技术，可量化组织的总血红蛋白含量，并评估BAT体积。BAT体积与冷刺激诱导的BAT指数相关，后者通过18F-FDG PET/CT测量。使用这种方法分析的BAT体积与脂质和代谢相关因子（如胰岛素、瘦素、甘油三酯和LDL胆固醇）的水平呈现强负相关，同时与HDL胆固醇和脂联素呈现强正相关（图S3）。据报道，在啮齿动物中，瘦素在促进产热和BAT褐变中起作用。然而，在饮食诱导的肥胖小鼠中，BAT对瘦素的交感神经反应较对照小鼠降低，这表明瘦素抵抗也发生在BAT中。这种抵抗可能与NWO患者尽管血液中瘦素水平高但BAT水平低有关。虽然18F-FDG PET/CT可以比较BAT阳性和BAT阴性组，但Becher等人报告称，BAT阳性组的甘油三酯水平低，HDL胆固醇水平高，这与本研究的结果一致。Matsushita等人报告称，BAT阳性组的LDL胆固醇水平低，这也支持了本研究的结果。具有较高血浆脂联素水平的个体在冷刺激诱导下的BAT活动更高。此外，BAT阳性参与者胰岛素抵抗和糖尿病发展的显著较低患病率支持了这些因素与BAT活动之间在本研究中观察到的相关性，从而表明使用NIR-TRS测量BAT的实用性。然而，也有报道称，无论是否存在BAT活动，LDL胆固醇和胰岛素水平保持不变。此外，脂联素在啮齿动物研究中抑制BAT活性。需要进一步研究以阐明BAT水平与这些参数之间的关系。测试方法、参与者年龄、性别、身体成分和种族差异等因素也可能影响结果。一项使用18F-FDG PET/CT的大规模研究报告称，女性BAT的患病率高于男性（分别为13.8%和4.9%）。尽管该研究未具体分析种族影响，且样本量不均衡，但非洲裔美国人参与者的BAT患病率最高，其次是亚洲人和白人（分别为14.37%、12.61%和8.77%），这表明种族可能影响BAT患病率。此外，一项比较中国和日本个体的研究发现，中国人群的BAT活性更高，可能由于地理纬度的差异。这些发现突显了在标准化测试条件下进行大规模研究的必要性，并对参与者背景进行详细描述，以实现更全面的理解。

最后，通过多元回归分析提取了与通过阻抗和CT测量的体脂相关的因素，结果显示BAT血管密度、瘦素水平和SBP始终且统计学显著相关。这表明这些值的异常可能预示着与体脂增加相关的风险，这在NWO和肥胖个体中观察到。此外，这些因素可能作为心血管疾病和代谢异常的早期预测标志物或干预目标。