为何年龄增长显著提升癌症风险
大卫·考克斯 特约记者
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科学家们开始理解为何我们的癌症风险随年龄增长而上升。如今，人们希望这一认知有朝一日能带来新的治疗方法。
英国国王查尔斯的癌症诊断近日震惊全球，部分原因在于白金汉宫异常坦率的披露。但许多专家借此机会提高了公众对老年人面临癌症风险增加的认知。
时间推移长期以来一直被视为癌症发展的最大风险因素之一。根据美国国家癌症研究所的数据，癌症发病的平均年龄为66岁，而英国超过一半的新发癌症病例集中在70岁及以上人群。
原因众多。最简单直接的一点是，随着生命历程推进，我们的细胞DNA会因多种因素而逐渐累积损伤。最常见的因素包括紫外线暴露、慢性炎症、环境毒素、饮酒与吸烟以及微生物感染。但随着时间推移，细胞修复此类损伤的效率下降，导致组织特异性的DNA突变不断累积。体内积累的突变越多，失控细胞分裂（即癌症）的风险就越大。
“基本上，那些可能预防致癌变化的修复机制，会随年龄增长而衰退，”英国伦敦国王学院衰老研究主任理查德·西奥表示，“随着年龄增长，维持正常细胞功能的平衡机制也会衰退。”
研究还发现，这些累积的突变会削弱免疫细胞抑制和摧毁癌细胞的能力。剑桥大学研究癌症与衰老的马萨希·成田特别指出一条著名的分子通路——p53通路，它参与抑制肿瘤。然而，由于p53基因突变的累积，该通路的效能会随年龄增长而下降。
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人们认为，随着年龄增长，细胞可能“忘记”如何正确行为，从而增加癌症风险。
当各种基因突变发生在造血干细胞中时，会促使它们随时间推移逐渐扩大规模，生物学家将其称为克隆性造血。这在年轻人中极为罕见，但在老年人中更为常见，并可能产生两大后果：一是增加血液癌症风险；二是改变单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等免疫细胞的功能，而这些细胞均源自造血干细胞。
成田及其研究团队一直在实验与年龄增长更常见的致癌基因突变，以理解其对人体的影响。“我们选取其中一个基因，将其引入成年动物体内，并在单细胞层面观察变化，”他表示。
他和团队已发现，这似乎会触发细胞衰老的上升——即老化受损细胞停止分裂和生长的现象。衰老细胞过度累积会以多种有害方式改变周围环境，引发慢性炎症，造成进一步损伤并提高癌症易感性。
但这些过程仅是衰老影响癌症风险的少数途径之一。其他更新颖甚至更奇特的理论正开始涌现。
细胞失去记忆
正如人类记忆随年龄衰退，使我们愈发健忘且易出错，一些癌症生物学家怀疑单个细胞也可能随时间“遗忘”正确行为方式。
英国癌症研究所表观遗传学家卢卡·马尼亚尼表示，这已成为乳腺癌的一个工作理论，可能由更年期开始的激素变化触发。根据英国国家医疗服务体系（NHS）数据，十分之八的乳腺癌病例发生在50岁以上女性中。
“该领域正在形成的常见假设是，这些细胞失去记忆，开始不受控制地增殖，”马尼亚尼说。
解释这一现象的原因之一（不仅限于乳腺癌，还包括许多其他年龄相关癌症）是：一生中，基因组在传递信息时变得越来越不稳定。这是所谓表观遗传变化或基因修饰的结果，它们影响基因活性而不改变DNA序列。
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科学家们希望，随着对衰老与癌症关联的深入理解，新疗法即将出现。
巴尔的摩约翰霍普金斯医学院表观遗传学与癌症教授安迪·费因伯格表示：“随着年龄增长，信息传递变得不那么连贯可靠。干扰增多导致更大的随机性或不确定性，难以判断哪些基因该开启、哪些该关闭。研究表明，基因组中干扰增加的部分更易发生致癌性变化。”
但这些见解也可能带来完全新颖的癌症应对方式。癌症药物开发最活跃的领域之一是小分子药物，旨在解决p53通路突变的有害影响并恢复其正常抑癌功能。
费因伯格认为，我们对表观遗传如何贡献于干扰和随机性的理解越深，就越可能找到逆转这些变化的方法。“令人鼓舞的是，表观遗传变化按定义来说是可逆的，”他说。
抗衰老科学家目前正在开展早期临床试验，探索各种化学混合物，它们能选择性杀死并清除衰老细胞而不损伤健康组织。这类被称为衰老细胞清除剂（senolytics）的疗法包括抗氧化剂 fisetin、葡萄籽提取物多酚原花青素C1，以及药物达沙替尼（Dasatinib）与另一种天然化学物槲皮素的组合。
目前，试验正针对曾战胜癌症的体弱老年人测试部分senolytics，观察其能否增强免疫功能和整体健康。若成功，它们可能有更广泛应用。
西奥乐观地认为，研究能逆转年龄相关变化并提升个人健康寿命（即健康生存年数）的新治疗选项，将对未来人口健康产生巨大影响。
“目标还包括减轻医疗经济负担，”他表示，“……由于人口带病生存时间延长，照护基础设施成本将极为高昂。”
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