病毒通常被描述为微小的完美几何外壳，以数学精度包裹遗传物质，但宾夕法尼亚州立大学科学家领导的新研究揭示，其形状存在刻意设计的不平衡性，这种特性有助于病毒感染宿主。研究人员表示，这一发现不仅阐明了病毒的基本感染策略，还为抗病毒药物设计和分子递送技术开辟了新途径，这些技术对疫苗开发、癌症治疗、药物研发和基因编辑至关重要。
研究团队今日（12月12日）在《科学进展》期刊发表研究成果，并已就该发现提交专利申请。宾夕法尼亚州立大学化学、生物化学和分子生物学副教授、研究首席作者甘尼什·阿南德（Ganesh Anand）表示："病毒缺乏感觉器官，因此利用化学信号确定如何将其遗传物质复制成具有精确极性的新病毒颗粒。这种极性指导着RNA（即病毒传播感染的遗传物质），我们的研究表明不对称性赋予病毒这种关键极性。病毒在壳体中构建这些微妙的不完美结构，以控制遗传物质的包装方式及其在感染过程中释放的位置。"
研究团队利用宾夕法尼亚州立大学公共资助核心设施进行的先进成像技术，研究了芜菁皱缩病毒（Turnip Crinkle Virus, TCV）的结构。这种植物病原体具有二十面体（20面）壳体结构，与多种人类病原体相同，例如肠道病毒、诺如病毒、脊髓灰质炎病毒、乙型肝炎病毒以及引发水痘的病毒。
研究发现，二十面体病毒利用单一化学键在蛋白壳体内制造不平衡，从而引导RNA释放并感染宿主。这种称为异肽键（isopeptide link）的化学键连接了构成病毒壳体的两种结构蛋白，形成微妙的不对称性，使病毒RNA聚集在颗粒的一侧，确保遗传物质在感染宿主时朝单一方向释放。阿南德将此机制比作"灌铅骰子"——指在秘密加重一侧的骰子，用于游戏作弊。
阿南德解释道："当病毒进入细胞并开始解体时，这种'灌铅骰子'设计确保遗传物质快速且定向地通过特定出口爆发，从而立即劫持宿主的分子机制来复制更多病毒。"他指出，一个微小的异肽键即产生这种"灌铅骰子"效应，其作用类似于分子铰链或皮带，将RNA固定在颗粒的一半位置，造成轻微失衡以形成弹簧加载式基因组。当病毒进入宿主细胞并开始解体时，RNA便通过特定出口点释放。
"RNA并非随意漂浮，"阿南德强调，"它被精确定位在植物核糖体（蛋白质制造机器）可立即捕获的位置。这使病毒能在植物启动防御前立即开始制造自身蛋白。"
研究团队利用两种可监测细胞内微尺度变化的先进成像技术——冷冻电子显微镜和氢氘交换质谱法，捕捉到此前未见的时刻：一个部分扩张、准备释放RNA的病毒颗粒。宾夕法尼亚州立大学博士生、论文合著者瓦鲁恩·文卡塔克拉希南（Varun Venkatakrishnan）表示："我们观察到颗粒的极性，它似乎位于RNA准备释放位置的附近。我们发现的这种'灌铅骰子'机制不仅是植物病毒的技巧，可能是此类病毒自我包装的普遍策略。"
对于引发感冒甚至罕见疾病的病毒而言，RNA释放是关键步骤。文卡塔克拉希南指出，许多病毒（如脊髓灰质炎病毒或肠道病毒）具有二十面体外壳，需在宿主细胞内特定时间和位置释放RNA。若能像芜菁皱缩病毒那样控制该过程，病毒将获得规避免疫防御所需的速度和精度。
宾夕法尼亚州立大学博士后研究员、论文合著者肖恩·布雷特（Sean Braet）解释道，通过靶向芜菁皱缩病毒中异肽键等不对称特征来干扰RNA释放过程，可能催生新型抗病毒疗法或更优RNA疗法药物，后者可预防感染和自身免疫疾病。"这意味着设计能将RNA精确释放至蛋白质制造机器附近的疫苗，从而减少降解并提升疫苗效果，"布雷特说，"RNA上存在特定特征可帮助引导该过程，目前我们正研究如何利用这一自然现象，以经济高效地增强植物病毒载体中治疗性RNA的表达。"
布雷特补充道，专为治疗病毒感染设计的抗病毒药物（如治疗流感的奥司他韦）可设计为结合这些不对称位点，破坏壳体形状并阻止病毒维持弹簧加载状态，这将使病毒更难在宿主体内复制和进化出耐药性。
"所有这些研究都非常前沿，正在进行中，"阿南德表示，"我们已获得一些有希望的线索。"
其他宾夕法尼亚州立大学合著者包括化学专业薛莱尔荣誉学院本科生莫莉·克劳森（Molly Clawson）以及蛋白质组学和质谱核心设施主任塔蒂亚娜·拉雷莫尔（Tatiana Laremore）。新加坡国立大学的拉尼塔·拉梅什（Ranita Ramesh）和王世民（Sek-Man Wong）也参与了此项工作。
本研究由美国国立卫生研究院国家普通医学科学研究所资助，并获得宾夕法尼亚州立大学哈克生命科学研究所通过帕特里夏和斯蒂芬·本科维奇研究计划以及斯蒂芬和帕特里夏·本科维奇化学暑期研究奖的支持。
【全文结束】
