为何重要基因随年龄增长"静默"
研究人员发现一种导致肠道干细胞关键基因关闭的表观遗传衰老形式。
德国耶拿莱布尼茨衰老研究所-弗里茨·利普曼研究所（FLI）、意大利都灵分子生物技术中心（MBC）及都灵大学的研究团队，揭示了肠道衰老的基本机制。随着生命进程，肠道干细胞中积累特定形式的表观遗传衰老——称为ACCA（衰老与结肠癌相关）漂移。这种漂移通过高甲基化导致关键基因关闭，并在肠道隐窝中扩散。其成因是年龄相关炎症、Wnt信号通路减弱与铁代谢障碍的综合作用，影响了DNA修饰酶的活性。该发现为解释结直肠癌风险随年龄增长的现象提供了新视角，并阐明了相关分子过程。
人类肠道是更新最快的组织：每数日，特殊干细胞即生成新细胞。然而，随着年龄增长，这些干细胞中会积累表观遗传变化——即DNA上的化学标记，如同开关般决定基因活性。
这项近期发表于《自然·衰老》的研究由意大利都灵大学弗朗切斯科·内里（Francesco Neri）教授领衔的国际团队完成，表明肠道变化并非随机发生。研究者指出，衰老过程中会形成特定模式，即ACCA漂移。"我们观察到一种随年龄增长日益显著的表观遗传模式，"曾在耶拿莱布尼茨衰老研究所任职的内里教授解释道。
维持健康组织平衡的基因最受影响，包括通过Wnt信号通路调控肠上皮更新的基因。这种"漂移"变化不仅见于衰老肠道，几乎在所有检测的结肠癌样本中均存在。这表明干细胞衰老创造了促进癌症发展的环境。
老化斑块：不同组织区域受影响程度各异
漂移在肠道中分布不均的现象尤为显著。每个肠道隐窝——肠黏膜的小型管状结构——源自单一干细胞。当该干细胞发生表观遗传变化，整个隐窝便继承这些变化。安娜·克雷佩洛娃（Anna Krepelova）博士解释道："随时间推移，组织中老化表观遗传特征的区域逐渐增多。通过隐窝自然分裂过程，这些区域持续扩大，可延续多年生长。"
这解释了为何老年人肠道呈现年轻隐窝与显著老化隐窝交织的"斑块"现象，以及为何某些区域更易产生退化细胞从而促进癌变。
受损铁代谢关闭修复系统
漂移成因何在？研究显示，老化肠道细胞吸收铁减少但释放增加。这降低了细胞核中作为TET（十-一易位）酶辅因子的亚铁离子（II）含量。这些酶通常可防止DNA过度甲基化，但当细胞缺铁时，其功能受损，导致过量DNA甲基化无法被清除。
"当细胞铁含量不足，DNA上的错误标记将残留，细胞丧失清除能力，"克雷佩洛娃博士指出。这引发多米诺效应：TET活性下降导致DNA甲基化持续累积，关键基因失活——它们"陷入静默"，进一步加速表观遗传漂移。
炎症与Wnt信号减弱加速衰老
研究团队还证实，与衰老相关的肠道轻度炎症会强化该机制。炎症信号改变细胞内铁分布并加重代谢负担。同时，Wnt信号通路减弱——该通路对维持干细胞活性至关重要。
铁缺乏、炎症与Wnt信号缺失的组合，成为表观遗传漂移的"加速器"。结果使肠道衰老进程比预想更早启动且扩散更快。
衰老漂移可被干预
尽管机制复杂，研究仍带来积极发现。在类器官培养（从肠道干细胞培育的微型肠道模型）中，研究人员通过恢复铁摄入或特异性激活Wnt信号通路，成功减缓甚至部分逆转表观遗传漂移。
两项措施均使TET酶活性恢复，细胞重新启动甲基化清除过程。"这意味着表观遗传衰老未必是固定不变的终态，"克雷佩洛娃博士强调，"我们首次发现，可以调控深藏于细胞分子核心的衰老参数。"
参考文献： Krepelova A, Rasa M, Annunziata F等. 铁稳态与细胞克隆性驱动衰老中癌症相关的肠道DNA甲基化漂移. 《自然·衰老》. 2025年11月26日在线发表:1-17. doi:10.1038/s43587-025-01021-x
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