维利西呱在心力衰竭药物竞争中未能成为VICTOR
伊莱安娜·L·皮尼亚（Ileana L. Piña），医学博士、公共卫生硕士；詹姆斯·L·扬齐（James L. Januzzi），医学博士
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伊莱安娜·L·皮尼亚，医学博士、公共卫生硕士： 大家好，我是来自马德里的伊莱安娜·皮尼亚。我们正在这座美丽城市参加欧洲心脏病学会会议，我邀请了好友吉姆·扬齐加入讨论。他来自麻省总医院，担任布莱姆临床研究研究所首席科学官，同时也是哈佛医学院教授。
他和我经常探讨临床试验的意义与局限。今天请他来，是因为我们想聊聊维利西呱这一新型药物。本次欧洲心脏病学会会议的重磅试验之一是VICTOR试验，它可视为VICTORIA试验的后续研究，纳入了更大规模的患者群体。
吉姆，感谢你到来。很高兴能与你讨论。请从宏观角度谈谈你对维利西呱的看法。
心力衰竭需更多治疗选择
詹姆斯·L·扬齐，医学博士： 我认为，对于心力衰竭患者，我们始终需要更多治疗选择。当我与接受优化药物治疗的患者交谈时——我们的诊所在提供指南导向的药物治疗（GDMT）方面非常规范——许多患者仍有症状。对于那些尽管接受现行推荐疗法仍持续有症状或反复住院的患者，拥有更多降低风险的工具至关重要。
皮尼亚： “工具”这个词用得好。
扬齐： 是的，就像拥有一个工具箱，可以灵活选用。这些选项对我们的临床实践极为关键。从理论上看，维利西呱这样的选项是合理的。但维利西呱的挑战在于明确其适用场景。
在VICTORIA试验中（你曾参与该研究），维利西呱针对极高风险患者群体进行测试。理论上，它适用于那些尽管接受优化治疗仍需住院的患者。
然而，试验结果的问题在于，风险比仅显示心血管死亡、心力衰竭及住院率降低10%，效果微弱且主要源于该人群本身的高风险性。
这让我们不禁思考：除作为下游第五种治疗选择外，它能否融入标准治疗方案？
皮尼亚： 这是针对慢性病程的考量。
VICTOR：一项中性结果研究
扬齐： 没错，正是慢性病程。这正是VICTOR试验的研究方向。
皮尼亚： 且患者数量更多。
扬齐： 患者规模更大，风险显著降低，同时有几个关键点值得注意。其一，VICTOR试验吸取了VICTORIA试验的经验：由于VICTORIA试验中NT-proBNP水平＞6000 pg/mL的患者使用维利西呱后不良事件风险升高，本次研究排除了此类高指标人群。
皮尼亚： VICTORIA试验已观察到这一现象。
扬齐： 维利西呱的使用确实存在相关风险。因此VICTOR试验定义上纳入了风险较低的人群。
VICTOR作为第二项研究的另一重点是患者管理极为规范：相当比例患者使用沙库巴曲缬沙坦；绝大多数患者接受螺内酯或依普利酮治疗。
皮尼亚： 没错，β受体阻滞剂使用率达94%。
扬齐： 确实接近90%以上。SGLT2抑制剂使用率相对较低，但整体管理良好。
皮尼亚： 比VICTORIA试验时期更好，当时我们尚未将其纳入指南导向治疗。
扬齐： 完全正确。这一定程度上反映了当前临床现状。与VICTORIA——一项因高风险参与者驱动而显示10%风险降低的“阳性”研究不同——VICTOR试验结果为中性。使用维利西呱未增加风险，但主要终点的P值稳定在0.2左右，明确显示非阳性结果。
皮尼亚： 这正是主要终点。
扬齐： 主要终点呈中性。作为布莱姆研究所的临床试验研究者，面对中性结果时，我们会分析其他终点以提炼关键信息。
皮尼亚： 这相当于提出新假设。
扬齐： 没错，用于未来探索的关键信息。但绝不能将中性研究强行解读为阳性。
皮尼亚： 对于听众，研究提到“预设分析”，这会提升其重要性吗？
扬齐： 不会。预设分析的价值仅适用于阳性试验背景。
皮尼亚： 确实如此。
扬齐： 你所指的预设且充分验证的分析，是VICTOR试验中一个引人注目的观察现象——仅此而已：维利西呱降低了死亡率，但未减少住院率。
我认为听众需思考一个关键信息：事实上，字面意义上，每一项降低死亡率的心力衰竭试验，其住院率降低幅度更大。
皮尼亚： 这很合理。
扬齐： 完全合理。事实上，讨论专家指出：这几乎像一项除颤器试验。
皮尼亚： 若观察数据，猝死曲线与总心血管死亡率高度相似。我一直在思考：是否存在电生理机制问题？是钾或镁等电解质异常？还是其他需探究的因素？
扬齐： 非常好的观点。这里正是假设生成的起点，但结论未定。这并不意味着维利西呱确凿能降低死亡率。遗憾的是，我们仍面临下一步行动的疑问。
皮尼亚： 以及它究竟适用于何处？
维利西呱汇总分析
扬齐： 它的定位何在？研究者恰当地按预设方案整合了VICTOR与VICTORIA试验数据（编号01682-4），覆盖了低至高风险心力衰竭患者的全景。统计方法极为严谨。在此汇总分析中，我们观察到心血管死亡和心力衰竭住院率显著降低。
关键点在于：若分子分母同比扩大，结果与VICTORIA试验（首项研究）高度一致并不意外。
皮尼亚： 当然，样本量更大了。
扬齐： 确实如此。仅是样本量扩大，相对风险未变。该结果本身并不意外，但令人失望的是汇总分析的风险比未进一步扩大。
皮尼亚： 若潜在获益存在，这正是预期结果。
扬齐： 在第二项试验中，完全正确。
皮尼亚： 我确信一点：住院绝非好事。
扬齐： 正确。
皮尼亚： 患者一旦住院，风险即升高。这种风险剖面随之改变。
对于听众，当你因患者失代偿而决定住院时，我们尚不清楚若在院外治疗并避免住院会发生什么——这可能是截然不同的人群。住院决策本身已改变患者风险剖面，这类患者需格外关注，这正是我依赖NT-proBNP的原因。
扬齐： 完全同意。
皮尼亚： 这是我的指导工具。我是否做对了？还是方向错误？当指标上升时需警惕，因患者可能失代偿。这是我工具箱中的又一工具。
扬齐： 在我们的GDMT诊室，正如你在“药袋”诊室所做，我们每次门诊及调整治疗时均监测NT-proBNP。
这主要因为该指标有助于判断能否安全减少袢利尿剂用量。如今我们开展大量远程医疗，例如虚拟问诊中无法观察颈静脉，因此在减少袢利尿剂时参考NT-proBNP非常实用。
皮尼亚： 我会向患者讲解他们的数据：这里，你曾是9000 pg/mL，现在降至7000 pg/mL。我们甚至见过35000 pg/mL的极高值。
这些试验却从未讨论这点。
扬齐： 我要肯定VICTORIA和VICTOR研究者在心衰试验中拓展生物标志物应用的贡献。我们常将NT-proBNP作为研究入组标准。
皮尼亚： 随后却在整个试验中忽视它。
扬齐： 确实，但它用于提升事件风险预测。他们设定6000 pg/mL上限，对我而言这是研究向精准化演进的范例。现在，我们需要思考中间值：生物标志物对中等风险患者有何提示？如何厘清这一点？
最终，维利西呱等药物可能仍有定位。针对高风险、无应答型患者，其他新药正在研发中。另有药物试图嵌入标准GDMT药物序列，如沙库巴曲缬沙坦、恩格列净等SGLT2抑制剂、螺内酯、依普利酮及循证β受体阻滞剂。
“四大支柱”可能扩展为“五大”。我们尚不确定。此外，还存在NT-proBNP持续升高患者的未满足需求，其他疗法或许能填补这一空白。
皮尼亚： VICTOR试验中，心脏再同步治疗（CRT）患者比例极低（13%-14%），植入式心律转复除颤器（ICD）使用率也偏低，因欧洲ICD普及率较低。
对听众而言，我们仍面临GDMT之外的挑战，但需谨记：心力衰竭患者所谓“稳定”常是幻觉。稳定性是你的错觉，而非患者的真实状态。NT-proBNP等指标可指导我们提升GDMT剂量——不仅要用药，更要确保剂量准确。
感谢今日参与讨论。吉姆，感谢你到来。
扬齐： 谢谢，伊莱安娜。
皮尼亚： 我们热爱此次会议，热爱这些讨论，希望它们助你更好地照护患者。我是伊莱安娜·皮尼亚，就此结束。
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