纽约大学
腹痛是炎症性肠病和肠易激综合征等多种消化系统疾病的典型症状。为开发针对肠道疼痛的靶向疗法，科学家在肠道细菌中发现了一种新型酶，并正在利用纳米粒子将药物精准递送至细胞内部。
目前尚无专门治疗肠道疼痛的药物，现有止痛药往往难以有效控制症状。包括阿片类药物、非甾体抗炎药（NSAIDs）和类固醇在内的这些药物还伴有副作用，其中部分副作用会直接损害消化系统。
在发表于《Cell Host & Microbe》和《美国国家科学院院刊》(PNAS)的两项新研究中，研究人员聚焦于PAR2受体——该受体参与疼痛信号传导，已被证实与炎症和疼痛相关的胃肠道疾病密切相关。PAR2存在于肠道内壁及疼痛感知神经上，可被蛋白酶类特定酶激活，是治疗肠道疼痛极具前景的靶点。
"通过研究这一受体，我们揭示了细菌酶与疼痛之间的通路机制，并开发出纳米粒子阻断PAR2的技术路径——这两项突破将助力未来消化系统疾病相关疼痛的治疗，"纽约大学牙科学院分子病理生物学系教授兼系主任、纽约大学疼痛研究中心教员 Nigel Bunnett 表示。
作为疼痛调节剂的全新细菌酶
肠道菌群失衡（菌群失调）是多种消化系统疾病的潜在诱因。科学家日益关注如何通过微生物组靶向疗法（包括益生菌）恢复有益菌与有害菌的平衡。
肠道细菌通过产生氨基酸及其他小分子代谢物与机体进行信息交流。斯坦福大学医学院病理学、微生物学和免疫学教授 Matthew Bogyo 试图探究细菌是否也通过分泌蛋白酶进行通信，以及这些酶是否调控PAR2活性并可能引发疼痛。
Bogyo 团队利用大型人类肠道菌株库，测试各菌株是否产生可切割激活PAR2的酶。出人意料的是，超过50种细菌分泌了能切割PAR2的酶。
研究人员重点研究了脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis，简称 B. fragilis）产生的一种此前未知的酶，该杆状细菌产生的酶具有极强活性。B. fragilis 通常存在于人类结肠中，但有证据表明其可能参与炎症性肠病的发生。
"B. fragilis 如同沉睡的病原体，它能在肠道中长期潜伏而不造成损伤，但在特定条件下会引发问题。其中一种机制就是通过调控向宿主发送的信号，"Bogyo 解释道。
通过与 Bunnett 合作，研究团队证实 B. fragilis 产生的酶通过切割 PAR2 激活受体。在细胞和小鼠实验中，研究人员对比了普通 B. fragilis 与经基因改造去除该酶的菌株。结果发现，B. fragilis 产生的蛋白酶会激活疼痛感知神经元，破坏肠道屏障完整性，并在结肠中诱发炎症和疼痛。
"实验结果泾渭分明：存在蛋白酶时出现疼痛信号传导，缺失蛋白酶则无疼痛信号。本研究揭示了肠道细菌与宿主间新型通信通路，对理解炎症性肠病症状触发机制具有重要意义，"Bogyo 强调。
Bunnett 补充道："尽管已有大量研究描述微生物组变化与疾病的关联，但本研究是首批聚焦蛋白酶在该通路中作用的开创性工作。"
近期在《Cell Host & Microbe》发表的这项研究将新发现的 B. fragilis 酶视为治疗疼痛性消化系统疾病的潜在靶点，可通过抑制该酶使其信号通路失活。
利用纳米粒子瞄准移动靶点
在 PNAS 发表的另一项研究中，研究人员利用 PAR2 的特性：当受体被激活后，会从肠道内壁细胞表面迁移至细胞内称为内体的隔室中。受体在内体中持续发挥作用，通过向神经细胞发出信号并在肠道屏障形成缺口，导致炎症和疼痛。
"若受体在内体中继续信号传导，我们必须开发能靶向细胞内隔室的药物递送策略，"Bunnett 指出。
为将药物递送至内体，研究团队采用纳米粒子——这类微小球形载体可包裹药物并高效穿透细胞。纳米粒子技术能精确引导药物（如癌症治疗中靶向肿瘤同时保护健康组织），最大限度减少副作用及用药剂量。该技术对消化系统疾病尤为适用，因纳米粒子可将药物定向输送至肠道壁而不扩散至全身。
研究人员选用可阻断 PAR2 的实验药物 AZ3451 进行测试，将其封装于两类靶向不同疼痛信号位点的纳米粒子中：肠道上皮细胞与神经细胞。这些纳米粒子被设计为可持续释放药物数日。
"慢性疾病正需要这种长效缓释机制，"Bunnett 表示。
细胞实验表明，纳米粒子递送的药物抑制 PAR2 信号传导的效果远优于游离药物。在炎症性肠病小鼠模型中，给予含 AZ3451 的纳米粒子显著减轻疼痛行为，而单独使用药物则效果甚微。
"纳米粒子药物递送实现了精准靶向——不仅定位特定细胞，更精确作用于细胞内特定隔室及其中的受体，"Bunnett 评价道。
除 Bunnett 和 Bogyo 外，《Cell Host & Microbe》研究团队还包括耶拿弗里德里希-席勒大学的 Markus Lakemeyer 和 Nayab Shakil；纽约大学牙科学院的 Rocco Latorre、Dane Jensen、Scott Thomas、Deepak Saxena、Yatendra Mulpuri、David Poolman、Paz Duran de Haro、Brian Schmidt、Néstor Jiménez-Vargas 和 Fangxi Xu；斯坦福大学的 Kristyna Blazkova 和 Laura Keller；以及加拿大皇后大学的 Hannah Wood、David Reed 和 Alan Lomax。研究获得美国国立卫生研究院（R01 DK130293、R01 NS125413、1S10OD030473）、武田制药、德国研究基金会及斯坦福大学资助。
PNAS 研究团队还包括纽约大学的 Shavonne Teng、Parker Lewis、Rachel Pollard、Chloe Peach、Gokul Thaniga、Tracy Chiu、Nathalie Pinkerton；哥伦比亚大学的 Divya Bhansali 和 Kam Leong；皇后大学的 Abby Mocherniak 和 Stephen Vanner；以及维克森林大学的 Michael Gaspari。研究获美国国立卫生研究院（R01NS102722 等七项基金）、美国国防部及武田制药支持。
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