摘要
人体胃肠道居住着人类体内最大的微生物群落——肠道微生物群，由数万亿微生物组成。正常菌群在增强宿主免疫力、促进营养吸收、抵御病原微生物等方面具有重要生理功能。大量研究表明肠道微生物群与肠道、肺脏、大脑、皮肤等器官存在双向相互作用。早在十余年前，科学界就证实微生物群失调是多种局部和系统性疾病的致病关键因素。本文综述肠道微生物群参与疾病发病机制的最新研究进展，并阐述针对微生物群的调控策略。微生物群质量将决定未来医学发展，靶向微生物失衡将成为重要治疗挑战。
背景
微生物组医学的进展得益于基因组学、宏基因组学和代谢组学的技术突破。近年来，通过调控宿主微生物组预防或治疗疾病的新策略不断涌现。人体微生物组中，细菌占据重要位置，同时存在病毒、寄生虫和真菌等微生物。这些微生物群落分布于皮肤、上呼吸道、肠道、生殖道等多个部位。肠道共生菌在营养吸收、免疫调节和抗感染中具有核心作用，其多样性易受药物、饮食、健康状态等内外源因素影响。微生物群与肠道微环境（含先天免疫细胞、获得性免疫细胞和肠神经元）的共生失衡会导致腹泻和炎症性肠病（IBD）等肠道疾病。此外，微生物群失调还与代谢综合征和神经系统疾病密切相关。解析微生物组多样性及代谢产物的致病机制，已成为精准医学的重要研究方向。
尽管微生物组与宿主相互作用机制研究仍处于初级阶段，但开发靶向肠道微生物组的治疗策略已成为医学界迫切需求。本文重点综述以下内容：外部环境微生物组对人类微生物组的影响；肠道微生物群通过肠-肺轴、肠-脑轴等参与疾病发生；基于微生物组的疾病预防和治疗新策略。
人体微生物组与疾病中的微生物失衡
近年来，微生物组研究加深了我们对宿主微生物群落相互作用的理解。微生物群不仅在器官内相互作用，还通过跨界通讯连接不同器官。肠道微生物群通过肠-肺轴、肠-脑轴等机制调节多个器官稳态，其失调通过这些重要通路导致慢性肺病、神经退行性疾病等系统性疾病（图1）。
图1 肠道微生物失调与器官功能障碍关系
肠道微生物群调控肺、肾、肝、脑等器官功能。微生物失衡导致器官功能障碍，促进相关疾病发展
人工环境微生物组
人类微生物组与周围环境持续动态互作。都市生活中，人们90%的时间处于建筑环境（BE）中。BE定义为："人类建造的结构、特征和设施的集合体，是人类生活、工作、休闲和交通的环境"，包括住宅、公共建筑、交通设施等。BE微生物组研究显示，不同物理化学参数梯度显著影响微生物群结构和功能，与过敏、哮喘等炎症性疾病相关。值得注意的是，BE广泛使用抗菌清洁剂可能促进极端微生物生长，威胁人体健康。控制BE病原体需要平衡抗菌和"益生"措施。
口腔和肠道微生物失衡与疾病
消化道是人体无菌区与外界因素接触的主要界面，定植着病毒、真核生物和1000余种细菌。肠道微生物群（gut microbiota）在维持肠道完整性、能量代谢和免疫调节中发挥关键作用。出生早期，微生物逐步定植于口腔、鼻咽和皮肤，最终形成高浓度的结肠菌群。
大量研究表明，肠道微生物失衡与牙周炎、代谢综合征、炎症性肠病、心血管疾病（CVD）、癌症和慢性肾病（CKD）等密切相关。微生物失衡通过肠屏障功能和免疫系统成熟程度影响全身病理过程。
口腔与肠道微生物与癌症
近期研究发现口腔微生物的日节律变化与唾液细胞因子相关。唾液微生物组多样性受年龄、口腔健康、假牙使用、吸烟、咖啡摄入等因素影响。肠道菌群结构和功能改变通过影响细胞周期、免疫调节和致癌物质产生等途径促进癌症发生。目前已知15-20%的癌症与微生物相关，其中幽门螺旋杆菌和产基因毒力的大肠杆菌（CopEC）被证实具有明确致癌作用。CopEC在III/IV期结直肠癌（CRC）患者黏膜中检出率显著升高，并可调节免疫检查点抑制剂疗效。微生物标志物作为癌症预后指标和治疗靶点具有重要前景，但需建立快速标准化检测体系。
微生物失衡与代谢综合征
西方高脂高糖饮食是肠道微生物失衡和代谢疾病（肥胖、2型糖尿病）的主要诱因。这类饮食促进产炎症大肠杆菌定植，其产生的基因毒素colibactin可引发DNA损伤。最新研究显示，感染产毒大肠杆菌的母鼠后代也会出现肠道菌群和微生物组的代际改变。2型糖尿病（T2D）研究中，双歧杆菌、普雷沃氏菌、粪杆菌、嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia）和罗斯氏菌的丰度变化值得关注。
微生物失衡与慢性肾病
肠道微生物失衡与慢性炎症和免疫调节异常密切相关，是CKD发生的重要机制。研究显示CKD5期患者奈瑟菌、梭菌属和双歧杆菌丰度升高，而粪杆菌减少。阿克曼氏菌减少与肾小球滤过率降低和白细胞介素-10分泌增加相关。肠道菌群失衡不仅促进CKD进展，还与心血管并发症风险上升有关。血液透析患者使用柠檬酸透析液会导致菌群失调，幽门螺旋杆菌、毛螺菌、罗斯氏菌和嗜血杆菌过度增殖，并伴有线粒体功能降低。
微生物失衡与慢性肝病
肠道微生物群通过改变肠道通透性和胆汁酸代谢影响肝脏稳态。非酒精性脂肪肝（NASH）患者厚壁菌门增加而拟杆菌门减少。微生物相关分子模式（PAMPs）通过TLR通路加剧炎症，胆汁酸代谢紊乱进一步促进肝病发展。
微生物失衡与生理改变
生理变化显著影响微生物组，如妊娠期间雌激素和孕酮变化可调控肠道微生物多样性。研究显示妊娠期微生物组差异与体重指数、民族和营养状态等因素相关。妊娠糖尿病（GDM）患者蔬菜、鱼类和禽类摄入减少与微生物多样性降低相关。产前和产后使用布拉氏酵母菌等益生菌对子宫内膜异位症具有显著疗效。
微生物-药物相互作用与精神疾病
抗抑郁药物可通过抑制细胞壁合成、DNA回旋酶活性或细菌外排泵发挥抗菌作用。6周艾司西酞普兰治疗可增加粪便微生物α多样性。精神分裂症患者微生物组存在特定分类和功能集群差异，但奥氮平治疗对菌群影响有限。
微生物代谢产物在疾病中的作用
微生物代谢产物（如短链脂肪酸、三甲胺氧化物TMAO等）通过免疫调节、代谢调控和神经信号传递参与疾病病理生理过程。
心血管疾病中的代谢产物
TMA由胆碱和肉碱经肠道微生物代谢生成，经肝脏氧化为TMAO。TMA而非TMAO被证实具有升压作用，随年龄增长影响血管平滑肌细胞活性。虽然TMAO在动脉粥样硬化机制中被关注，但富含TMAO的海产品摄入反而有益心血管健康。
癌症中的代谢产物
colibactin等基因毒素通过诱导DNA损伤促进肿瘤发生。短链脂肪酸（SCFAs）具有明确抗癌作用，丁酸可抑制组蛋白去乙酰化，增强放疗疗效。最新研究发现某些细菌代谢产物（如N6-（Δ2-异戊烯基）腺苷、色胺等）对新冠病毒感染具有抑制作用。
微小RNA（miRNA）与微生物组
miRNA在肠道屏障功能和病原菌-益生菌互作中发挥关键作用。研究显示双歧双歧杆菌可通过miRNA途径调控肠道基因表达。
透明质酸（HA）的治疗潜力
HA可通过调控免疫细胞募集和炎症因子释放，参与炎症性肠病的调控。研究发现HA在结肠肌间神经节周围形成基底膜，其结构改变与神经元紊乱相关。
治疗策略
益生元
定义为"通过选择性刺激结肠中一种或有限几种细菌生长/活性而改善宿主健康的不可消化食物成分"。果寡糖可增加克罗恩病患者黏膜双歧杆菌丰度，降低炎症指数。
益生菌
定义为"足量摄入可改善宿主健康的活微生物"。普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）通过产生丁酸发挥抗炎作用，在IBD、艰难梭菌感染（CDI）和新冠感染中显示治疗潜力。
粪菌移植（FMT）
FMT治疗复发性艰难梭菌感染成功率达85-95%。最新研究显示FMT可清除耐药菌定植，其中供体拟杆菌属、Butirycimonas和Barnesiella丰度是疗效关键。FMT还被证实可改善1型糖尿病β细胞功能和2型糖尿病胰岛素抵抗。
代谢产物干预
丁酸治疗可提升结直肠癌患者短链脂肪酸水平，预防红肉饮食导致的DNA损伤。研究显示代谢产物补充疗法在放射治疗中具有协同增敏作用。
纳米医学与胞外囊泡
基于纳米材料的微生物组调控和微生物/宿主来源的胞外囊泡研究为癌症预防提供新思路。间充质干细胞外泌体miRNA可通过调节肠道微生物群改善炎症状态。
结论
肠道微生物组与宿主形成多向互作网络（肠-肺、肠-脑、肠-皮肤轴等），微生物组失衡是胃肠炎、代谢-心血管肾病及神经系统疾病的重要致病因素。分子生物学技术的发展推动微生物组精准干预，粪菌移植、代谢产物、噬菌体和miRNA等新治疗策略正在临床探索中。尽管存在研究局限，靶向微生物组为糖尿病、神经退行性疾病等重大慢病治疗带来新机遇。
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