路易莎·埃斯科瓦尔-霍约斯憧憬着一个胰腺癌诊断不再等同于死刑的世界。
"每当我告诉别人我研究胰腺癌时，人们都会说，'那是个很糟糕的癌症，对吧？'"耶鲁医学院治疗放射学副教授埃斯科瓦尔-霍约斯说道。
胰腺癌是最致命的癌症之一，五年生存率仅为13%。它常被称为"沉默的疾病"，因为早期很难被检测到。对埃斯科瓦尔-霍约斯来说，这种疾病不仅是她的专业兴趣，也变得与她个人息息相关。她的母亲于2023年12月被诊断为4期胰腺癌。
"她知道死亡即将来临，这只是一场与时间的赛跑，"埃斯科瓦尔-霍约斯说，她还在耶鲁文理学院的医学肿瘤学、血液学和分子生物物理学与生物化学系担任兼职教授。"我讨厌那种知道时钟在滴答作响的感觉。"
经过14个月的治疗，她的母亲去世了。通过这段经历，埃斯科瓦尔-霍约斯学到了许多，但最重要的是，她认识到了希望的重要性。"你永远不能从患者那里夺走他们的希望，"她说。"抓住希望对我们全家来说都非常重要。"
如今，埃斯科瓦尔-霍约斯正将这份希望投入到她的工作中。在她的实验室中，她和团队正在开发基于生物标志物的治疗方法，旨在智胜最具侵略性的肿瘤。"即使这些新治疗方法无法挽救我的母亲，我也充满希望，因为它们表明这种疾病可能在未来不再对其他人意味着死刑，"她说。
在一次采访中，埃斯科瓦尔-霍约斯讨论了她的实验室工作、胰腺癌治疗中的挑战、如何改善患者预后、为患者带来希望的新药物等内容。
本次采访已为篇幅和清晰度进行了编辑。
为什么胰腺癌诊断如此致命？
路易莎·埃斯科瓦尔-霍约斯：这有多方面原因。不幸的是，这是一种非常"沉默"的恶性肿瘤。我的母亲没有任何症状。她没有体重减轻。她只是在饭后感到一点疼痛，结果她体内却藏着一个"怪物"。我们不像乳腺癌有乳房X光检查那样的常规筛查测试。我们不能定期快速成像或取一小块胰腺组织来检查。这往往导致诊断过晚。
多年来，我们也知道这些肿瘤的"突变负担"较低，意味着它们的基因突变非常少。这有两个不利因素。首先，为了让免疫细胞将癌细胞视为"坏"的，它们需要识别出它们是有缺陷或突变的。对于胰腺癌，由于患者没有那么多突变，免疫系统不会将它们视为有缺陷或有害的。突变计数低的另一个问题是很难开发靶向疗法，因为没有那么多突变蛋白。
胰腺癌治疗中存在哪些固有挑战？
埃斯科瓦尔-霍约斯：对于至少85%的被诊断出患有该疾病的患者来说，肿瘤无法手术切除。这是第一个挑战。我们只能为他们提供化疗，并需要为他们匹配正确的化疗方案。但有时这些患者体质虚弱。他们体重减轻。他们已经六七十岁了。此外，虽然疾病开始时非常隐匿，但它会迅速进展。你面对的是一个有点"沉睡"的"怪物"，但它很快就会苏醒。
您的实验室，即埃斯科瓦尔-霍约斯实验室，运作于病理学、RNA生物学和免疫肿瘤学的交叉点。请告诉我们您正在做的开发胰腺癌新疗法的工作。
埃斯科瓦尔-霍约斯：我们有多种策略来开发新疗法。其中一种可能不会产生太大影响；我们需要它们的组合。因此，我们正在押注于这些多种策略。
首先，我们正在研究癌细胞在转化为蛋白质之前如何"编辑"其RNA信息。通常，一个基因可以根据其RNA如何被切割和拼接（这一步骤称为RNA剪接）来制造几种不同的蛋白质。胰腺癌经常利用这一过程制造有助于肿瘤生长的蛋白质版本，并帮助其逃避较新的靶向药物，包括一些KRAS抑制剂。长期以来，研究人员并未将剪接视为癌症抵抗治疗的主要方式，因为我们没有足够仔细地观察细胞的RNA层面。现在，我们正在寻找新的、癌症特异性的蛋白质靶点。我们的目标是开发针对这些由异常剪接产生的有害蛋白质的疗法。
我们还在研究为什么某些癌症对免疫系统来说难以"看到"。许多成功的癌症免疫疗法在肿瘤具有大量DNA突变时效果最佳，因为突变可以产生新的蛋白质片段（称为抗原），免疫细胞将其识别为外来物。但一些肿瘤，包括许多胰腺癌，突变较少，因此没有显示许多明显的靶点。我们发现这些肿瘤通常会激活一种通常仅在早期胚胎发育中使用、在健康成人组织中通常关闭的蛋白质。我们正试图将这种蛋白质的片段用作疫苗靶点，使免疫系统能够学会识别和攻击肿瘤细胞，即使不依赖突变。
是什么让您对胰腺癌治疗的未来充满希望？
埃斯科瓦尔-霍约斯：首先是意识。越来越多的人现在了解胰腺癌。50多年来，我们一直没有改变生存率。来自社区、医院、政府和基金会的意识将使我们能够引导资源来研究和更好地理解这种疾病。
其次，靶向疗法如KRAS抑制剂的突破。RAS基因家族在调节细胞生长和分裂中起着关键作用。KRAS是最常见的亚型，当发生突变时，它会促进包括胰腺癌在内的多种癌症的发展。几十年来，我们认为KRAS是无法药物治疗的。但现在出现了像KRAS抑制剂这样的新药，在新闻中引起轰动。我们针对胰腺癌的KRAS抑制剂三期临床试验显示患者有反应，肿瘤缩小。这给我带来了希望。
另一件让我充满希望的事情是我实验室正在进行的研究。我们正在开发靶向疗法和免疫疗法，尽管它们仍处于实验阶段，但我们从实验室培养的小鼠和患者肿瘤中获得的临床前数据显示它们有效。对母亲的记忆和失去她的痛苦激发了我更多的希望和动力来推动这一领域的发展。
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