一项新研究揭示了微小RNA——基因表达的微小调节者——在塑造浦肯野细胞中起着至关重要的作用。浦肯野细胞是一种罕见的脑神经元，与运动和神经发育障碍有关。利用先进的遗传工具，研究人员展示了在特定发育窗口期间禁用微小RNA会损害这些细胞的生长和形成关键连接的能力。
该研究确定了两种关键的微小RNA及其基因靶标，这些靶标控制着浦肯野细胞的分支和连接性。这些发现为理解微小RNA网络的紊乱如何导致自闭症等疾病提供了新的线索。
关键事实：
- 发育时机： 微小RNA在浦肯野细胞生长的两个不同阶段至关重要。
- 关键调节因子的识别： miR-206和miR-133靶向控制细胞扩展的基因。
- 神经发育的见解： 扰乱这些途径可能与自闭症相关基因有关。
我们的大脑包含数十亿个神经元和数万亿个连接，科学家们才刚刚开始理解构建这种复杂性的精细过程。这包括揭示微小RNA的作用：这些小的单链分子在整个大脑和身体中帮助调节蛋白质的产生。
现在，斯克里普斯研究所的科学家们揭示了微小RNA对浦肯野细胞发育的影响。浦肯野细胞是一种与神经发育障碍有关的罕见神经元类型。
他们的发现于2025年4月2日在线发表在《神经元》杂志上，可能有助于揭示这些疾病的复杂起源，同时也揭示了微小RNA在衰老、可塑性和其他关键大脑过程中的作用。
“解剖发育中的大脑中的微小RNA网络对于理解神经发育障碍具有重要意义，尤其是在浦肯野细胞中，这是自闭症谱系障碍中最受影响的神经元亚型，”高级作者、斯克里普斯研究所神经科学副教授乔尔达诺·利皮说。
先前的研究表明，微小RNA对大脑发育至关重要，但它们在分化过程中（干细胞成熟为特化细胞的过程）的具体作用尚不清楚。
“当神经元发育时，它们需要在某个时刻决定将成为哪种亚型，但我们对指导这种分化的蓝图知之甚少，”利皮说。
“有很多证据表明，微小RNA在这里可能有非常重要的作用，但由于工具不够好，我们直到现在都无法真正解决这个问题。”
该团队专注于浦肯野细胞，这些细胞仅占小脑细胞的不到1%。浦肯野细胞整合来自大脑和身体不同部分的信息，使我们能够进行平滑、受控的运动。
它们是一些最大的脑细胞，具有树状外观——一个单一的轴突“主干”支持着称为树突丛的“树枝”系统。浦肯野细胞还被攀爬纤维包围，这些结构缠绕在细胞的树突上，并从大脑的其他部分传递信息。
为了达到其较大的尺寸和复杂的树突丛，浦肯野细胞的发育涉及长时间的生长和分支。在小鼠中，浦肯野细胞的漫长发育过程大约在出生后四周完成。
为了研究微小RNA如何参与神经元分化，该团队开发了新的工具，可以在特定发育窗口期间暂时关闭微小RNA的功能。
他们发现，微小RNA在浦肯野细胞发育的两个阶段至关重要：在出生后第一周禁用微小RNA会导致浦肯野细胞的树突丛复杂度降低和小脑较小。
相反，在出生后第三周禁用微小RNA会阻止浦肯野细胞与攀爬纤维形成突触连接。
这些发现揭示了微小RNA如何控制以前被认为同时发生的浦肯野细胞发育的不同方面的精确时机。
与共同高级作者伊恩·麦克雷（斯克里普斯研究所综合结构和计算生物学教授）合作，该团队还开发了一种小鼠模型，以识别微小RNA分子的目标基因。
利用这个系统，他们确定了两种对浦肯野细胞发育至关重要的微小RNA（miR-206和miR-133）及其四个基因靶标（Shank3、Prag1、Vash1和En2）。
当他们将浦肯野细胞的微小RNA-靶标图谱与锥体神经元（一种功能不同但外观相似的大脑细胞）的图谱进行比较时，他们发现这两种细胞类型在发育过程中遵循非常不同的微小RNA蓝图。
“首次，我们能够看到某些微小RNA在浦肯野细胞中富集，但在锥体神经元中则不然，”利皮说，“通过关闭这些微小RNA，我们展示了它们对浦肯野细胞独特形态特征发育的重要性。”
值得注意的是，这三个参与浦肯野细胞发育的靶标充当细胞生长的“刹车”。当微小RNA结合到这些靶标时，它会解除刹车，从而使浦肯野细胞能够生长出夸张的树突丛。
其中一些基因靶标之前已被与神经发育障碍联系在一起。
“我们的结果似乎表明，某些情况下，特定脑区微小RNA-靶标网络的失调可能是导致这些疾病的原因之一，”第一作者、利皮实验室的博士后研究员诺金·佐尔布特说。
“我们还没有实际探索任何这些机制，但这正是我们未来希望研究的内容。”
展望未来，该团队还计划使用他们的新工具进一步研究微小RNA在发育、神经可塑性和衰老中的作用。
“有了这些新工具，很多大门正在打开，”利皮说。“我们只是触及了微小RNA所做工作的表面，但现在我们有一种彻底研究所有这些的方法，我认为这是一个非常强大的工具集，将在该领域得到广泛使用。”
除了利皮、麦克雷和佐尔布特，该研究“指导浦肯野细胞分化的微小RNA机制”的作者还包括斯克里普斯研究所的姚晓、杰西卡·杜、马尔万·加内姆、苏叶·崔、米兰达·琼、费德里科·赞帕和黄泽毅。
资助： 本研究得到了美国国立卫生研究院（R01NS121223, RF1MH126719, R35GM127090, R21OD029999, F31NS118982）、自闭症之声（12923）、怀特霍尔基金会（2018-12-55）和陈-扎克伯格倡议（2024-338468）的支持。
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