摘要
引言 葡萄糖是胎儿生长的主要决定因素，但其在不同族群或人群中的相对贡献尚不完全清楚。高血糖与不良妊娠结局（HAPO）研究确立了多个族群中血糖与出生体重的关系。然而，HAPO研究未纳入占世界人口17%的撒哈拉以南非洲（SSA）队列。本研究旨在通过乌干达的队列研究来填补这一空白。
方法 我们比较了乌干达参与者（n=2544）、HAPO非裔加勒比参与者（n=1224）和HAPO白人参与者（n=7679）中口服葡萄糖耐量试验指标与胎儿结局的关系。采用多变量线性回归评估经胎龄和性别校正的出生体重与母体血糖浓度的相关性。使用逻辑回归确定大于胎龄儿（LGA，定义为出生体重>第90百分位）与母体空腹血糖的关联。
结果 母体空腹血糖对出生体重的贡献在乌干达显著低于其他群体：β系数（95% CI）在乌干达为104（58.6至149）克/毫摩尔/升，HAPO非裔加勒比为203（137至270）克/毫摩尔/升，HAPO白人为239（214至265）克/毫摩尔/升。同样，空腹血糖升高时LGA的风险在乌干达也较小（校正OR（95% CI）：乌干达1.13（1.00至1.29），HAPO非裔加勒比1.38（1.15至1.66），HAPO白人1.57（1.46至1.69））。使用1小时和2小时负荷后血糖浓度代替空腹血糖时，血糖的影响相似。
解读 在给定高血糖水平下，母体血糖对出生体重和LGA风险的贡献在SSA显著低于HAPO研究人群。这些数据支持需要本地化的血糖切点来识别SSA中面临不良妊娠结局风险的女性。
关于本主题的已知信息
国际妊娠期糖尿病（GDM）诊断标准基于HAPO研究，该研究未纳入撒哈拉以南非洲的任何中心。由于缺乏证据，人们假定血糖的影响是普遍的，因此欧洲、亚洲和美洲使用的相同切点在非洲也适用。
本研究补充的内容
我们将一个大型乌干达出生队列与用于定义GDM血糖切点的HAPO研究中的白人和非裔加勒比队列进行了比较。我们发现，在乌干达，母体空腹血糖对校正出生体重的影响约为HAPO非裔加勒比（203克/毫摩尔/升）和HAPO白人（239克/毫摩尔/升）参与者的半（104克/毫摩尔/升）。我们还发现，乌干达女性血糖每增加1个标准差，分娩大于胎龄儿的风险比值比低于其他人群。
本研究可能如何影响研究、实践或政策
我们的发现意味着，未纳入任何非洲人群的研究所得出的GDM参考切点不适用于乌干达，因为这些血糖水平相关的胎儿过度生长和巨大儿风险低于其他人群。这些数据支持应使用本地化的血糖切点来识别SSA中面临不良妊娠结局风险的女性。
引言
高血糖与不良妊娠结局（HAPO）研究是一项里程碑式的研究，旨在阐明不同程度、但未达到显性糖尿病严重程度的母体葡萄糖不耐受与不良结局相关的风险。这项大型跨国研究从9个国家（主要为四种自我报告的族群：白人、黑人、亚洲人和西班牙裔）招募了孕妇。该研究证明了母体血糖水平（空腹和75克口服葡萄糖耐量试验（OGTT）刺激后测量，在24-32孕周）与不良妊娠结局（包括大于胎龄儿（LGA）、剖宫产、新生儿低血糖和肩难产）之间强大且连续的关联。报告指出，不同族群中母体血糖与妊娠并发症的关系没有差异。
母体血糖与妊娠并发症在不同族群中的相似关系促成了GDM通用切点的提出。基于HAPO研究，国际糖尿病与妊娠研究组（IADPSG）共识小组推荐了新的国际妊娠期糖尿病（GDM）诊断阈值，该阈值可识别出因血糖升高而导致婴儿LGA风险增加至少1.75倍的母亲。因此，他们推荐OGTT期间血糖诊断切点至少满足以下一项：空腹>5.1毫摩尔/升，1小时>10.0毫摩尔/升，2小时>8.5毫摩尔/升。世界卫生组织于2013年采纳了IADPSG指南。
重要的是，HAPO研究未从任何撒哈拉以南非洲国家招募参与者，而该地区总人口为12亿（占世界人口的17%）。母体空腹血糖可解释西方白人人群中2%–13%的出生体重变异，但这一关系的强度在SSA尚不清楚。同样，也不清楚SSA中母体血糖与不良妊娠结局的关系是否与高收入国家观察到的一致。SSA具有最高的遗传异质性，而该地区常见的其他暴露因素（如地方性慢性感染和营养不良）可能会改变这种关系。
当使用IADPSG切点时，SSA中妊娠期糖尿病的总体患病率为9.6%（95% CI 7%至12%）。GDM的风险因素与其他地区相似，但患病率较低。然而，血糖水平与妊娠结局之间的关系尚未在该人群中进行深入探讨。
因此，我们旨在考察乌干达母体血糖与后代出生体重和LGA（作为不良妊娠结局）之间的关系。我们将这些关系与HAPO研究中的黑人和白人参与者进行比较。
方法
乌干达GDM研究
2018年6月13日至2019年10月31日期间，在乌干达中部城市和城郊地区5家主要医院进行产前护理的女性被筛选纳入和排除标准，如下所示，并被邀请参与研究。所有受试者自我定义的种族为“黑人”。所有参与者均在招募时年龄>18岁，孕周24至28周（根据末次月经日期和/或可用的早期产科超声计算）。已知在当前妊娠前患有糖尿病、无法提供知情同意、有重大医疗状况（如心力衰竭、肾病、严重贫血、自身免疫性疾病或子痫前期）或多胎妊娠的女性未被招募。参与者空腹（>9小时）前来进行数据收集和OGTT。采集空腹血浆葡萄糖（FPG）后，参与者饮用75克液体葡萄糖负荷，1小时和2小时后采集血浆用于进一步血糖测量。样本在研究地点立即离心，血浆在冰上保存并立即送回中心实验室。所有样本均在乌干达恩德培的医学研究理事会/乌干达病毒研究所和伦敦卫生与热带医学院临床与诊断实验室进行集中血糖分析，采集后4小时内完成。采用葡萄糖氧化酶法使用Cobas 6000分析仪（Roche/Hitachi，东京，日本）测量血浆葡萄糖。当符合当地GDM标准（空腹血糖>5.8毫摩尔/升和/或2小时>11.1毫摩尔/升）时，将结果告知参与者和临床医生。这些参与者被排除在进一步分析之外。如果血糖低于这些水平，则结果不向临床医生公布。参与者接受其中心常规提供的产科和新生儿护理。
HAPO研究
HAPO研究方案已有报道。在9个国家（澳大利亚（2个中心）、巴巴多斯（1个）、加拿大（1个）、中国（1个）、以色列（2个）、泰国（1个）、新加坡（1个）、英国（2个）和美国（4个）的15个中心招募孕妇。她们主要来自四种自我定义的族群：白人非西班牙裔46.2%，黑人非西班牙裔11.5%，亚洲人31.1%，西班牙裔8.9%，其他、未定义或混血占2.3%。所有受试者在2000年7月至2006年4月期间，于24-32孕周进行75克OGTT。给定中心的所有孕妇均有资格参与，除非他们符合以下一项或多项排除标准：年龄小于18岁、计划在其他医院分娩、末次月经日期不确定且无6-24周超声估算、无法在32孕周内完成OGTT、多胎妊娠、使用促性腺激素促排卵或体外受精受孕、在招募前进行过血糖测试或当前妊娠前诊断为糖尿病、参与可能干扰HAPO研究的另一项研究、感染HIV或乙型或丙型肝炎病毒、既往参与过HAPO研究、或在没有翻译帮助下无法使用中心表格所用语言交谈。测量了女性的详细人体测量数据以及空腹、1小时和2小时75克葡萄糖负荷后的血糖浓度。数据被盲化，除非血浆葡萄糖浓度超出预设值（空腹>5.8毫摩尔/升和/或2小时>11.1毫摩尔/升或任何值<2.5毫摩尔/升）；此类患者将被揭盲并从主要研究中移除。否则，参与者接受其中心常规提供的产科和新生儿护理。血糖分析在中心实验室使用氧化酶/过氧化物酶方法进行。在本分析中，我们研究了自我定义为“白人”或“黑人”的人群。白人人群主要来自英国、美国、澳大利亚、加拿大和以色列。黑人人群主要来自巴巴多斯（99%），为非裔加勒比血统。
本分析中包含的参与者
我们对乌干达GDM研究使用了与HAPO研究相似的入组标准。因此，我们分析了所有无孕前糖尿病的单胎妊娠女性。仅纳入有出生体重和母体OGTT结果的个体。如果存在显著高血糖（空腹血糖>5.8毫摩尔/升且2小时血糖>11.1毫摩尔/升），则被排除。
结局
在每个队列中，我们评估了（1）母体血糖浓度与校正胎儿出生体重（经胎龄和性别校正）的关联，以及（2）母体血糖浓度与LGA（定义为出生体重大于各自人群胎龄第90百分位）这一不良结局的关联。
统计分析
主要分析在乌干达黑人参与者、HAPO白人参与者和HAPO黑人（非裔加勒比）参与者之间进行。分别使用连续变量（均值、标准差）和分类变量（数量、百分比）报告描述性统计。通过保存出生体重（克）对性别和胎龄进行线性回归分析的非标准化残差，准备了“校正出生体重”变量。使用多重线性回归分析校正出生体重与母体空腹和负荷后血糖的关联，母体血糖作为连续变量。使用多重逻辑回归确定LGA与母体血糖的关联。为便于分析，将血糖测量值标准化，因此OR和回归系数代表空腹、1小时和2小时血糖每增加1个标准差时结局的变化。为比较三组之间的斜率，我们在回归模型中使用了“族群组 x 血糖测量”交互项。最终模型根据母体年龄、体重指数（BMI）和OGTT时的产次进行了校正。进行了敏感性分析，排除FPG>5.1毫摩尔/升（IADSPG推荐用于诊断GDM的阈值）的女性。我们还比较了因数据不完整而被排除的参与者的特征与纳入分析者的特征。我们使用1小时和2小时负荷后血糖浓度重复了所有分析，针对乌干达和HAPO队列。使用皮尔逊积矩相关评估乌干达和HAPO研究中血糖测量值之间的关联。所有分析均使用Stata V.16（StataCorp）或R V.1.3进行。
资助方角色
研究资助方在研究设计、数据收集、数据分析、数据解释或报告撰写中未发挥任何作用。
患者与公众参与
公众和患者通过社区咨询委员会参与了研究，他们对研究设计和结局指标的选择做出了贡献，确保研究直接解决他们的关注点和优先事项。
结果
乌干达队列中符合条件的受试者
图1显示了乌干达GDM研究队列中研究排除标准和缺失数据的影响。在招募的3852名参与者中，1195人因缺失数据无法纳入分析（主要是新生儿记录缺失，n=1040）。与纳入的参与者相比，数据缺失的参与者稍年轻（25.7岁 vs 27.0岁），BMI略低（27.2 vs 27.8），但他们在OGTT所有时间点的血糖和血压相似（在线补充表1）。123名参与者因血糖值符合当地GDM标准（空腹血糖>5.8毫摩尔/升和2小时血糖>11.1毫摩尔/升）而被排除。
图1：乌干达研究数据的研究流程图。
参与者
排除后，三个队列的人数分别为：乌干达队列2544人，HAPO非裔加勒比队列1224人，HAPO白人队列7679人。母亲和新生儿特征以及妊娠结局总结于表1。乌干达队列中的所有参与者均为黑人。HAPO中的白人女性年龄最大，HAPO中的非裔加勒比女性年龄最小（乌干达平均年龄26.7±5.5岁，HAPO非裔加勒比25.5±5.7岁，HAPO白人29.9±5.6岁）。乌干达队列的空腹血糖平均值低于其他队列（乌干达4.2±0.4，HAPO非裔加勒比4.5±0.4，HAPO白人4.5±0.4）。HAPO非裔加勒比女性的婴儿最轻，HAPO白人女性的婴儿最重（乌干达3285±525克，HAPO非裔加勒比3227±449克，HAPO白人3348±475克）。
表1：研究参与者及其后代特征（表格内容省略文字描述）。
母体空腹血糖对胎儿出生体重的贡献在乌干达显著小于HAPO研究中的非裔加勒比和白人队列
图2显示了母体空腹血糖与校正后代出生体重。存在线性关系，但在乌干达较弱。在单变量线性回归分析中，校正胎儿出生体重与母体空腹血糖关系的β系数在乌干达低于两个HAPO队列（校正前β系数（95% CI）：乌干达每1 SD空腹血糖增加104（58.6至149）克/毫摩尔/升，HAPO非裔加勒比203（137至270）克/毫摩尔/升，HAPO白人239（214至265）克/毫摩尔/升（表2））。同样，血糖解释的出生体重变异（以R²衡量）在乌干达人群中也明显更小（乌干达0.008 vs HAPO非裔加勒比0.036和HAPO白人0.043）。在校正母亲年龄、BMI和产次后，或在乌干达使用HAPO研究切点（空腹血糖>5.8毫摩尔/升）或IADPSG推荐的GDM诊断阈值（空腹血糖>5.1毫摩尔/升）时，这些结果相似（在线补充表2）。
图2：显示校正后出生体重与母体空腹血糖之间关系的回归线。乌干达（n=2544）红色实线，HAPO非裔加勒比（AFC）（n=1224）黑色实线，HAPO白人（n=7679）黑色虚线。灰色阴影区域反映回归线周围的95%置信区间。校正后出生体重是使用出生体重根据胎龄和性别内部计算得出的。HAPO，高血糖与不良妊娠结局。
表2：三个研究人群中校正后出生体重与母体血糖及其他母体特征之间的关联（表格内容省略文字描述）。
母体血糖与大于胎龄儿（LGA）不良妊娠结局的关系在乌干达弱于其他队列
表3显示了母体血糖作为连续变量与LGA的关联，包括每1 SD较高血糖浓度经HAPO混杂因素校正后的比值比和95%置信区间。在所有研究中，血糖每增加1 SD都与LGA风险增加相关。然而，乌干达的影响小于其他研究（校正后OR（95% CI）：乌干达1.13（1.00至1.29），HAPO非裔加勒比1.38（1.15至1.66），HAPO白人1.57（1.46至1.69））。
表3：母体血糖作为连续变量与大于胎龄儿（LGA）（校正后出生体重>第90百分位）之间关联的校正后比值比（表格内容省略文字描述）。
乌干达母体负荷后血糖浓度与校正胎儿出生体重和LGA的关系弱于其他研究
我们使用1小时和2小时负荷后血糖进行了相同分析，比较乌干达与HAPO非裔加勒比和白人组。与空腹血糖相似，乌干达的1小时和2小时血糖与出生体重的关系弱于HAPO非裔加勒比和HAPO白人（在线补充图1和表2）。然而，对于LGA，乌干达人群中OGTT后1小时和2小时血糖与LGA的关联降低，与白人HAPO队列相比，但乌干达与非裔加勒比HAPO队列的关系大致相似（尽管该结局的置信区间较宽）。在校正妊娠OGTT时的母体BMI和年龄后，观察到类似发现（在线补充表3）。
讨论
通过比较三个出生队列，我们发现在乌干达女性中，空腹和OGTT后母体血糖对胎儿出生体重的贡献显著低于HAPO研究中的女性，尽管她们具有相似的BMI。我们还发现，乌干达女性血糖每增加1个标准差，分娩LGA婴儿的比值比低于其他人群。综上所述，这表明妊娠期糖尿病的诊断血糖切点需要基于人群，源自参与HAPO的高收入和中等收入国家的阈值可能不适用于SSA。
乌干达母体血糖对出生体重贡献较低的可能解释
许多因素影响出生体重，包括婴儿性别、妊娠持续时间、母体营养、种族、产次以及母亲的体重和体型。母体血糖浓度是一个关键决定因素，因为葡萄糖是胎儿生长的主要底物。它按浓度比例通过胎盘转运，并刺激胎儿胰岛素和胰岛素样生长因子。这种生理联系解释了为何母体血糖浓度升高（通常由于胰岛素抵抗增加）会促进更多的胎盘葡萄糖转移，导致胎儿脂肪储存过多，从而增加LGA（巨大儿）的风险。然而，重要的是要认识到，在所有人群中，母体血糖仅解释了出生体重总变异的一小部分。
母体血糖在SSA对出生体重影响较小的原因很复杂，可能涉及多种竞争因素，这些因素可能压倒或减弱葡萄糖驱动的合成代谢信号。在SSA，胎儿生长可能受到非葡萄糖生长限制因素的影响，例如营养和环境。该地区孕产妇营养不良和微量营养素缺乏的高负担可能对胎儿发育施加营养限制，仅靠葡萄糖可用性无法克服。具体而言，如果缺乏其他关键营养素，高血糖对增加出生体重的影响就会减弱。例如，全球研究一致表明，母体牛奶摄入量与较高的妊娠期、胎盘和胎儿出生体重相关，而SSA地区是世界上母体牛奶消费量最低的地区。
胎盘本身的差异可能介导了这种较弱的关联。这可能是由于潜在的遗传因素、不良的生长环境，或关键的是感染。SSA感染（如疟疾和HIV/AIDS）的较高患病率可导致胎盘炎症和功能不全。这种损伤限制了所有营养素的跨胎盘转运，包括葡萄糖，无论母体浓度如何，从而直接导致我们研究中观察到的较弱的血糖-出生体重关系。
整体葡萄糖代谢的差异也相关。在我们的研究中，我们发现尽管空腹血糖水平相当，乌干达女性的负荷后血糖浓度低于白人女性，这表明β细胞功能上调。现有数据同样表明，与白人人群相比，黑人个体往往表现出更大的胰岛素抵抗，同时伴有上调的β细胞功能。在我们的分析中，乌干达和HAPO非裔加勒比参与者之间的可比发现，为解释这些族群特异性的血糖与胎儿生长关系差异提供了潜在的遗传和代谢机制见解。
然而，本研究无法直接评估这些提出的机制中的许多，并且它们仍然是需要进一步针对性干预的重要证据空白。
在SSA使用较低切点进行普遍筛查和诊断GDM的经济影响需要辩论
我们的研究有多方面意义。首先，不良妊娠结局风险的血糖阈值在SSA可能高于高收入国家。这表明可能有必要修订国际指南，使其适用于SSA人群。这可以避免对那些根据国际指南被认为是高风险，但根据SSA特定指南并非高风险的人进行不必要的干预。在族群方面，2型糖尿病和GDM的流行病学存在显著差异；与白人女性相比，黑人女性2型糖尿病的患病率更高，但GDM的患病率并非如此。因此，妊娠期识别GDM可能不是未来2型糖尿病风险的标志。
人们对IADPSG指南的成本影响提出了担忧，该指南推荐使用较低的FPG切点5.1毫摩尔/升来诊断GDM。已有证据表明，IADPSG标准在某些人群中将GDM诊断率提高了近两倍，这对该测试的实用性产生了巨大的经济影响，尤其是在资源有限的环境中。这些指南还建议所有孕妇都应接受GDM检测（普遍筛查）。然而，在许多资源有限的环境中，包括SSA，孕期高血糖的普遍筛查并不实际。非洲许多医疗保健系统采用选择性GDM筛查方法，仅对具有某些风险因素的女性进行检测。这种方法被视为资源匮乏环境中成本效益最高的方法。然而，选择性筛查的缺点是缺乏该病症实际患病率的数据，以及有受影响女性被遗漏的风险；选择性筛查被认为会漏掉约50%的GDM女性。
我们的研究在使用空腹和负荷后血糖浓度时发现了相似的结果。诊断GDM的金标准是在24-28孕周进行的OGTT。在无法进行OGTT的资源匮乏环境中，FPG筛查可能是检测GDM女性的替代选择。关于单独的FPG读数是否足以诊断GDM和预测不良新生儿结局，一直存在一些争论。单独的FPG读数在SSA检测GDM方面似乎具有较高的敏感性。在一项涉及1906名南非孕妇的研究中，FPG读数诊断GDM的敏感性很高（83.3%（95% CI 77.0%至88.5%））。最近对HAPO研究的分析还发现，使用FPG检测GDM似乎可以识别绝大多数GDM病例，同时消除了超过一半参与者进行完整OGTT的需要。
优势与劣势
GDM对SSA母体和新生儿不良结局的贡献尚未得到充分记录。本研究的一个优势是，它将非洲一个大型、特征明确的人群与用于确定GDM诊断标准的HAPO研究进行了比较。局限性在于该研究仅代表SSA一个国家的发现，尚不清楚结果是否可以推广到整个非洲大陆。另一个局限性是可用的数据有限，无法探索可能进一步解释所观察到的差异的因素，例如母体和脐带C肽，以比较人群之间的胰岛素分泌和抵抗水平。由于新生儿数据不完整，约30%的参与者被排除在分析之外。虽然被排除的女性更年轻，但她们的血糖水平与纳入者相似，表明选择偏倚有限。然而，这仍可能影响代表性，在解释研究结果时应予以考虑。乌干达的FPG测量孕周早于HAPO研究。我们的研究未关注GDM的其他不良效应，例如剖宫产。然而，已显示剖宫产的其他预测因素在决定许多SSA和其他地区进行剖宫产时起着关键作用。文化偏好似乎在剖宫产率中起着重要作用。
结论
在给定高血糖水平下，母体血糖对出生体重和LGA风险的贡献在SSA显著低于HAPO研究人群。这些数据支持在SSA不同人群中进行进一步验证，并可能最终为制定本地适用的血糖切点以识别有不良妊娠结局风险的女性提供信息。
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