美国食品药品监督管理局(FDA)正在审查一种名为tavapadon的新型帕金森病药物，该药物可能使患者对自己的运动有更多控制权。如果获得批准，这将是半个世纪以来首个主要的帕金森病新药治疗方案。弗吉尼亚大学药理学和神经科学教授Richard Mailman数十年来一直致力于将这类药物带给患者。
在FDA审议期间以及弗吉尼亚大学帕金森病筹款活动前夕，Mailman接受了UVA Today的采访，谈到了tavapadon及其如何改变帕金森病患者的生活。
您是如何开始开发帕金森病治疗方法的？
多年前，我获得了生理学博士学位，在撰写论文的过程中，我对一类分子产生了浓厚兴趣，我曾用这些分子作为探针来研究肝脏功能。我发现它们可能是治疗中枢神经系统疾病的良好候选物，于是开始阅读关于中枢神经系统疾病的相关资料，这激发了我重新规划职业生涯。
几年后，我成为了一名研究大脑的助理教授。我最初的想法是发现治疗精神分裂症的新方法，当时这种疾病是用一类有效但副作用很大的药物来治疗的。当我真正获得第一个美国国立卫生研究院(NIH)资助时，我意识到我早期的所有预测都是错误的，而是有了一个治疗帕金森病的新想法。
哪些发现帮助指导了您开发tavapadon的研究？
约翰霍普金斯大学的一个研究小组解析了大脑一个称为基底神经节区域的神经回路，那里是D1多巴胺受体(我们的药物靶点)表达最丰富的区域。与此同时，弗吉尼亚大学的一个研究小组发现D1受体位于基底神经节中我们认为重要的一个关键细胞群中。
自1969年以来，黄金标准药物一直是左旋多巴(levodopa)，它能在大脑中产生更多多巴胺。问题是当时没有选择性激活D1受体的药物。因此，我们组建了一个科学家团队，在10年内发现了这种类型的第一个药物，并在细胞、不同物种的动物以及人体中进行了测试。这种药物有效，但它只能注射，且效果仅持续几个小时，使其在日常使用中不切实际。
我们花了数年时间试图引起制药公司对开发这种可口服药物机制的兴趣。最终，在2007年，与辉瑞(Pfizer)科学家的一次会议让他们感到兴奋，在接下来的四年里，他们进行了卓越的药物化学研究，发现并初步测试了一种可口服的D1激动剂。
药物如何获得FDA考虑的流程是什么？
拥有一个好想法的过程被称为药物发现。然后开始漫长而昂贵的努力，即临床开发，首先证明你发现的化合物，即你的候选药物，是安全的。随后是按阶段进行的连续临床试验，每个阶段使用的受试者越来越多。
如果在最后阶段，即3期试验的结果是积极的，公司会汇总所有数据并向FDA等监管机构提交新药申请(NDA)以供审查。两周前，艾伯维公司(AbbVie Inc.)提交了名为tavapadon的药物的NDA，这将是人类首次使用的首个口服D1激动剂。FDA审查NDA并决定是否批准的过程需要六个月到两年不等。我怀疑这份NDA的审批会比平均速度略快，所以我们预计可能在2026年底之前获得批准。
您能谈谈目前的治疗方式左旋多巴(Levodopa)吗？
左旋多巴在我们的大脑中自然产生，是多巴胺的直接生化前体。它在多巴胺神经细胞中生成，然后转化为多巴胺，神经细胞可以释放多巴胺来激活其他细胞，增加神经细胞产生和释放的多巴胺量。
帕金森病的问题在于，你会失去特定的一组多巴胺神经细胞，通常在患者出现第一个症状时，这些细胞已有50%-60%丧失。在此之前，你的大脑很好地补偿了这种损失，但一旦达到这个阈值，你就会开始出现震颤、运动迟缓和其他初期症状。
左旋多巴能提供五年或更长时间的显著症状缓解，医生称之为"蜜月期"。不幸的是，随着多巴胺神经细胞继续死亡，它们将左旋多巴转化为多巴胺的能力越来越弱。因此，患者最初每天服用左旋多巴三次，但多年后，他们必须以更高的剂量服药，有时甚至每两小时一次。tavapadon每天服用一次，并且有证据表明它在帕金森病后期阶段效果会好得多。
尽管tavapadon是一个重大进步，我们的研究将继续寻找新药物，并探索其他临床适应症，如注意力缺陷多动障碍(ADHD)、自闭症和认知功能，其中D1受体可能发挥重要作用。目前正在弗吉尼亚大学Fontaine研究中心园区建设的Manning研究所的愿景，就是为了帮助我们和弗吉尼亚大学的其他人更快地制造出更好的药物。
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