应用现代高敏肌钙蛋白I检测法识别心房颤动伴胸痛患者的急性心肌梗死 - 心脑血管

摘要

背景

现代肌钙蛋白检测技术的引入因提高了敏感性而促进了急性心肌梗死的诊断，但同时特异性相应降低。心房颤动(AF)与肌钙蛋白水平升高相关。本研究旨在评估肌钙蛋白I在疑似急性冠脉综合征和慢性心房颤动患者中的诊断性能。

方法

在90名疑似急性冠脉综合征和慢性心房颤动患者的推导队列中检测现代高敏肌钙蛋白I，以建立诊断阈值。这些阈值在314名疑似心肌梗死且就诊时伴有心房颤动的独立队列中进行验证。此外，还使用了3小时内肌钙蛋白I浓度的变化数据。

结果

在推导队列中，建立了针对排除策略(高敏感性)和纳入策略(高特异性)的优化阈值。在验证队列中，应用排除阈值获得了97%的阴性预测值。与使用99百分位阈值相比(71%)，纳入阈值的阳性预测值为88%。对于肌钙蛋白I水平高于特异性优化阈值的患者，额外使用3小时绝对/相对浓度变化可进一步提高阳性预测值至96%/100%。

结论

肌钙蛋白I浓度及其3小时内的变化为疑似心肌梗死和慢性心房颤动患者提供了有效的诊断信息。考虑到心房颤动相关肌钙蛋白水平升高，应用除99百分位以外的诊断阈值可能更为有益。

背景

急性胸痛是急诊科就诊的最常见原因之一。新型高敏肌钙蛋白检测技术的引入已被证实有助于早期诊断急性自发性心肌梗死。这种改进主要依赖于这些检测方法的卓越敏感性；然而，其缺点是特异性降低，导致大量肌钙蛋白水平升高且症状提示急性冠脉综合征(ACS)的患者实际上并无冠状动脉病因可查。

除斑块破裂后继发血栓形成导致依赖心肌坏死的经典级联外，心肌梗死(MI)的其他原因，如因氧供需失衡导致的心肌损伤，已被定义。根据全球通用的心肌梗死定义（最近已更新），急性自发性MI被定义为1型MI，而继发于缺血失衡的心肌损伤被定义为2型MI。

心房颤动(AF)是普通人群中最常见的心律失常，由于人口结构变化，心房颤动患者数量持续增加。很大比例的心房颤动患者在其一生中将住院，其中许多人将因心脏肌钙蛋白检测而被送入急诊科。已提出不同机制导致心房颤动患者肌钙蛋白升高。随着更新、更敏感的心脏肌钙蛋白检测技术的可用性，许多这些心房颤动患者将有升高的肌钙蛋白水平，但实际上并未遭受急性自发性1型MI。此外，心房颤动常常伴随并使急性MI复杂化。

本研究的主要目的是在两个大型、独立的研究队列中，评估当代敏感肌钙蛋白I检测在就诊时伴有心房颤动和临床症状提示ACS的患者中诊断1型MI的临床表现。另一个目标是在此类情况下定义并验证最佳诊断肌钙蛋白I阈值。对这些个体进行精确诊断至关重要，因为有1型MI风险的患者受益于早期和积极的MI特异性治疗，而与因心房颤动导致2型MI的患者相比，针对冠状动脉改变的治疗似乎并不有益。

方法

研究人群

本研究调查了当代敏感肌钙蛋白I检测在就诊时伴有心房颤动和疑似ACS的患者中的临床应用。为了描述此类情况下肌钙蛋白I测定的最佳用途，使用了两个独立的前瞻性队列。首先，将ACS登记库用作推导队列，为伴有心房颤动和胸痛的患者定义识别1型MI的最佳肌钙蛋白I阈值。其次，将这些特别计算的诊断阈值应用于一个大型、多中心、真实世界的人群，该人群就诊时疑似ACS和心房颤动，作为验证队列，以测试与标准99百分位肌钙蛋白I阈值相比的诊断性能。仅使用两个队列中具有可用研究肌钙蛋白I测量值以及入院时可用心电图的个体进行本事后分析。

推导队列

Bad Nauheim ACS登记库用作推导队列。在该登记库中，患者从2003年4月至2006年11月连续入组，并因潜在ACS在前48小时内出现胸痛发作而接受早期冠状动脉造影或直接经皮冠状动脉介入治疗。患者直接由急诊医疗系统收治或从社区医院转来。如前所述评估病史和急性医疗情况。在入院时直接在冠状动脉造影前抽血并获取心电图。所有患者均给予知情同意，研究获得德国黑森州伦理委员会批准。

验证队列

使用一个大型、多中心、所有来诊者的研究作为验证队列。2007年1月至2008年12月期间，连续入组在Mainz Johannes Gutenberg大学医学中心胸痛单元、Koblenz联邦武装部队医院或Hamburg-Eppendorf大学医院就诊时疑似ACS引起的疼痛的患者。入院时立即获取心电图，并在入院时和3小时后抽血。如前所述评估急性医疗情况和患者病史。参与是自愿的。所有患者均提供书面知情同意。该研究获得莱茵兰-普法尔茨或汉堡当地伦理委员会对所有三个中心的批准。

定义心肌梗死和心房颤动

根据MI的全球定义，在两个队列中裁定MI的最终诊断。简言之，当有符合心肌缺血的心肌坏死证据，同时伴有缺血的临床症状或提示新发缺血的心电图改变（新发ST段或T波改变或新发左束支传导阻滞）或成像显示新发可存活心肌丧失或根据Ambrose标准在冠状动脉造影中检测到罪犯病变时，诊断为1型MI。如果至少有一个值高于相应常规肌钙蛋白测试的10%不精密度截断值，并且连续的内部肌钙蛋白测量显示上升或下降模式（变化至少20%），则基于内部肌钙蛋白测定记录心肌坏死。1型MI的最终诊断由两名独立心脏病专家基于所有可用的临床、实验室和影像学发现做出，对研究肌钙蛋白I测量不知情。如存在分歧，咨询第三位心脏病专家。两个队列中均基于入院时获取的心电图确定心房颤动的存在，不区分新发心房颤动或持续性心房颤动。

实验室测量

在两个研究队列中，入血后立即通过标准化方法测量常规实验室参数，包括肌酐。此外，在验证队列中，入院时和3小时后收集静脉血样，立即处理，并在-80°C下储存直至检测。

在推导队列和验证队列的两个研究中心，内部肌钙蛋白（代表心脏肌钙蛋白T）使用常规商业一步电化学发光免疫测定法（cTnT，Elecsys 2010，Roche Diagnostics，Mannheim，德国）在血清中测量。该检测的最低检测限为0.01 ng/mL，99百分位<0.01 ng/mL，可测量的最低浓度系数变异(CV)<10%为0.03 ng/mL，用作诊断阈值。在验证队列的第三个研究中心，肌钙蛋白I用作内部肌钙蛋白以裁定最终诊断。使用常规肌钙蛋白I检测（Dimension RxL TnI，Siemens Healthcare Diagnostics，Erlangen，德国），最低检测限为0.040 ng/mL，测量范围为0.04至40.0 ng/mL。99百分位为0.07 ng/mL，用作诊断阈值的10% CV为0.14 ng/mL。

作为研究肌钙蛋白，当代敏感肌钙蛋白I检测（Architect STAT troponin I，Abbott Diagnostics）在两个队列中测量。对于该检测，检测水平为0.01 ng/mL，测量范围为0.01-50.0 ng/mL，99百分位和CV为10%的最低浓度为0.032 ng/mL。该研究肌钙蛋白I在储存的冷冻样本中由经验丰富的技术助理测量，对患者特征不知情。参与研究参与者入组的治疗医师和研究工作人员均不知道测得的研究肌钙蛋白I值。

统计分析

连续偏斜变量以中位数和四分位距描述，对称变量以均值和标准差表示。基于连续肌钙蛋白I水平在两个队列中计算受试者工作特征(ROC)曲线。

在90名心房颤动患者的推导队列中，通过确定最大化i)特异性和敏感性之和的阈值（Youden优化阈值，称为"未加权"）和ii)产生90%敏感性和iii)90%特异性的阈值，计算出优化阈值。此外，我们考虑了检测的99百分位作为阈值。通过从2,000次这些评估的bootstrap复制品中取2.5%和97.5%百分位数获得非参数95%置信区间，反映了选择i)-iii)的不确定性。

这些阈值已应用于314名患者的验证队列。通过应用不同的肌钙蛋白I阈值并连续计算来自2×2因子设计的相应值，计算个体患者组的敏感性、特异性、阳性预测值(PPV)和阴性预测值(NPV)。根据Clopper-Pearson计算所有这些比例的相应置信区间。

验证队列中入院时和3小时后的浓度变化（即绝对差异和基线值除以100%的差异）被视为新生物标志物，产生类似定义的阈值。为MI和非MI患者两个亚组绘制了这些绝对和相对变化的经验核密度估计（图2），其中带宽选择为提供对值的定性分布的最佳洞察。

单侧P<0.05被认为具有显著性。所有分析均使用R 2.15和3.1.1（R统计计算基金会，维也纳，奥地利）进行。

结果

基线特征

推导队列包括总共n=90名心房颤动患者，来自n=1,574名疑似MI患者。在这些心房颤动个体中，n=75名最终被诊断为1型MI。根据冠状动脉造影结果，67名1型MI和心房颤动患者需要经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路移植术。

验证队列由n=314名在就诊时获得的心电图中记录有心房颤动的患者组成，来自总共n=1,818名连续就诊且症状提示急性自发性MI的患者。诊断检查后，n=63名心房颤动患者被归类为1型MI，而在排除1型MI的患者中，n=21名肌钙蛋白值高于99百分位阈值。在这63名1型MI患者中，52名需要经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路移植术。1型MI患者的中位SYNTAX评分为12.25（IQR 6-22.12）。

在这314名就诊时伴有心房颤动的患者中，66名患者可获得基于患者提供的先前已知心律失常的数据，导致248名个体的亚队列可能为新发心房颤动，其中52名有最终诊断1型MI。

推导和验证队列的基线特征见表1。

肌钙蛋白I阈值的确定

在推导队列中，对心房颤动和疑似ACS症状患者的急诊科就诊时使用单一当代敏感肌钙蛋白I测定，ROC分析中识别1型MI的曲线下面积(AUC)为0.905（95%置信区间0.841-0.970）。基于这些ROC分析并使用通过最大化Youden指数的未加权方法，得出识别1型MI的优化诊断阈值为0.04 ng/mL（95%置信区间0.02-0.1 ng/mL）。对于排除策略，与90%敏感性相关的阈值计算为0.019 ng/mL（95%置信区间0.01-0.036 ng/mL）。关于有效纳入1型MI，与90%特异性相关的最佳阈值计算为0.09 ng/mL（95%置信区间0.02-0.61 ng/mL）。图1显示了推导队列中识别1型MI的肌钙蛋白I的敏感性和特异性，以及相应的潜在诊断阈值。

肌钙蛋白I阈值的应用

将基于推导队列计算的三个不同诊断阈值（关于总体性能的0.04 ng/mL、排除的0.019 ng/mL和纳入的0.09 ng/mL）以及检测提出的99百分位阈值（0.032 ng/mL）应用于大型真实世界验证队列，该队列由就诊时急性胸痛或等效症状和慢性心房颤动的患者组成，导致表2中所示的诊断性能。如果将这些不同阈值的诊断性能分析限制在可能新发心房颤动的患者中，观察到类似的诊断性能（附加文件1：表S1）。此外，这种鉴别信息在就诊时伴有心房颤动的患者中识别1型MI是独立于可能影响缺血性心肌损伤的参数，如血压、心率和新发心房颤动，以及心血管危险因素（附加文件2：表S2）。

这种方法通过不同诊断阈值改进了潜在纳入，如果比较99百分位阈值和特异性优化阈值，阳性预测值从0.71提高到0.88（P<0.001）。关于排除，如果比较99百分位阈值和敏感性优化阈值，阴性预测值从0.96略微提高到0.97（P=0.169）。

连续肌钙蛋白I测定的添加

入院后3小时的第二次肌钙蛋白I测定与100%的阴性预测值相关，如果使用敏感性优化、未加权或99百分位阈值，而如果使用特异性优化阈值，则仅获得82%的阳性预测值，相比之下，未加权为68%，99百分位为64%。验证队列中入院后3小时测定的肌钙蛋白I水平应用所有不同计算阈值和99百分位阈值的诊断性能数据见附加文件3：表S3。

肌钙蛋白I动力学通过入院后前3小时内肌钙蛋白I浓度的绝对和相对变化表示，并在图2中可视化，相对于1型MI的最终诊断。入院后3小时肌钙蛋白I浓度的绝对和相对变化分别产生0.846（95%置信区间0.752-0.941）和0.815（95%置信区间0.706-0.904）的AUC，以识别急性自发性MI患者。

关于临床应用，基于这些关于肌钙蛋白I浓度变化的数据，通过ROC分析计算出0.011 ng/mL（95%置信区间0.004-0.019 ng/mL）的绝对变化和0.3%（95%置信区间0.3%-60.3%）的相对变化的未加权优化诊断阈值。特异性优化（90%）导致0.023 ng/mL（95%置信区间0.013-0.123 ng/mL）的绝对变化和40%（95%置信区间30%-150%）的相对变化阈值。

这些不同肌钙蛋白I浓度在3小时内的绝对和相对变化的诊断性能，单独以及与入院时直接测定的肌钙蛋白I结合，见表3和表4。在入院时肌钙蛋白I高于99百分位的患者中，应用特异性优化的3小时变化阈值导致绝对变化或相对变化的阳性预测值为86%。在入院时肌钙蛋白I水平高于特异性优化阈值的患者中，使用特异性优化的3小时变化标准导致绝对变化的阳性预测值为96%，相对变化为100%。

讨论

稳健、敏感的心脏肌钙蛋白检测的可用性已被证明显著改善疑似MI患者的及时诊断检查以及预后。这种改善主要由卓越的检测敏感性驱动，伴随着特异性的损失。已描述几种除1型MI以外的疾病实体与升高的心脏肌钙蛋白水平相关。这包括主要诊断为AF的急诊科就诊患者，其中当使用标准肌钙蛋白截断值时，肌钙蛋白I对潜在相关冠状动脉阻塞的阳性预测值仅为中等。考虑到相当比例的AF就诊患者也抱怨胸痛和/或呼吸困难，并且AF经常伴随并使急性MI复杂化，迫切需要有关在慢性AF和疑似1型MI患者中诊断性肌钙蛋白使用的数据。

基于从中级至高级风险ACS队列中选取的心房颤动患者亚组，我们定义了潜在的诊断肌钙蛋白I阈值。区分1型MI患者的优化截断值0.04 ng/mL略高于0.032 ng/mL的99百分位截断值。此外，考虑到AF影响的主要担忧是特异性损失，我们计算了一个与90%特异性相关的肌钙蛋白I浓度，可能有助于"纳入"。在入院时测量肌钙蛋白I并将99百分位阈值应用于来自大型多中心真实世界队列的314名慢性AF患者，导致预期的较低特异性，阳性预测值为71%，而如果使用1,818名患者的整个队列，则为80.9%。为了有效"纳入"患者，使用计算的特异性优化阈值将此阳性预测值提高到88%。关于1型MI的"排除"，入院后3小时的肌钙蛋白I测定与100%的阴性预测值相关，如果使用99百分位阈值或优化阈值。基于心肌坏死与因缺血失衡导致的肌钙蛋白释放相比与心脏肌钙蛋白的更大增加相关的假设，肌钙蛋白浓度变化的使用应进一步促进诊断区分。这得到我们的数据支持，显示1型MI患者在就诊后3小时内肌钙蛋白I浓度的变化大于无1型MI的患者（图2）。这转化为阳性预测值的改善，超过95%，使用40%的3小时变化标准与入院时使用优化诊断肌钙蛋白I阈值相结合。

在将这些结果纳入诊断算法时，必须记住，无论是否存在1型MI，升高的心脏肌钙蛋白在各种情况下都是不良预后的强预测因子。最近描述了相当比例的稳定AF患者如果使用敏感检测确定，则呈现升高的肌钙蛋白T和I水平。在这些患者中，升高的心脏肌钙蛋白与卒中、心脏死亡和主要出血风险相关。另一方面，MI特异性治疗对患者构成的风险，特别是双重抗血小板治疗和口服抗凝，这两者都与出血风险增加相关，强调了精确诊断1型MI和安全排除不需要抗血小板药物的患者的必要性。

因此，我们提出以下诊断程序，用于AF和症状类似于急性1型MI的患者。首先，为了安全有效地识别或排除1型MI，无论是否存在AF，都应按欧洲心脏病学会(ESC)关于无持续ST段抬高的患者非ST段抬高心肌梗死指南的建议，在入院时和3小时后依次测定肌钙蛋白。其次，关于安全排除策略，入院后3小时获得的肌钙蛋白I浓度低于99百分位截断值与100%的阴性预测值相关，这也符合ESC指南。第三，关于纳入，应用高于99百分位浓度的特异性优化截断值可以提高阳性预测值。额外使用肌钙蛋白I浓度的3小时变化进一步提高特异性，导致阳性预测值超过95%，可能有助于识别应接受1型MI治疗的患者及其所有后果。第四，鉴于心脏肌钙蛋白与结局的强关联，无论急性MI如何，入院时肌钙蛋白I水平高于敏感性优化且低于特异性优化诊断阈值的AF和症状提示1型MI的个体应被视为高风险患者，并接受适当的诊断检查。这种逐步诊断方法，特别是关于肌钙蛋白I灰色区域和促进纳入的方面，基于已呈现和已发表的数据似乎是可行的；然而，需要在未来的前瞻性研究中进行进一步验证。

应考虑几个局限性。1型MI的最终诊断，除基于临床参数和影像数据外，基于符合MI全球定义的连续肌钙蛋白测量；考虑到AF对肌钙蛋白水平的影响，这可能会引入偏差。未来的研究，如使用磁共振成像根据心肌组织丧失定义MI诊断的研究，可能进一步阐明AF患者疑似MI中肌钙蛋白检测的价值。推导队列中的若干患者已从三级医院转来，导致症状发作和就诊之间的中位时间较高，这可能影响入院时的肌钙蛋白浓度，从而影响阈值计算。相比之下，推导队列中冠状动脉造影证实的1型MI的高百分比表明其他原因导致肌钙蛋白升高的百分比较低。这些都是解释数据时需要反映的重要方面。

此外，验证队列中MI的比例与其他欧洲所有来诊者研究相当，但高于非欧洲队列，这可能限制结果的普遍性。