线粒体一直以来被认为是细胞的能量生产组件。但科学家们逐渐发现，这些小型细胞器的作用远不止为细胞提供能量。它们还参与了控制炎症、调节细胞死亡以及应对感染等免疫功能。
我和同事的研究揭示了线粒体在免疫反应中的另一个关键角色：感知细菌活动，并协助一种白细胞——中性粒细胞捕捉和杀灭细菌。
过去16年里，我的研究重点在于理解免疫细胞在感染过程中所做的决策，以及这些决策过程的崩溃如何导致疾病。我们实验室的最新发现揭示了为何患有自身免疫性疾病（如红斑狼疮）的人难以对抗感染，揭示了线粒体功能障碍与免疫防御减弱之间的潜在联系。
免疫系统的秘密武器
中性粒细胞是最丰富的免疫细胞类型，也是免疫系统的第一道防线。它们的关键防御机制之一是释放中性粒细胞胞外陷阱（NETs），这是一种由DNA和抗菌蛋白组成的网状结构。这些粘性的NETs可以捕捉和中和入侵的微生物，防止其在体内扩散。
直到最近，科学家们还认为NET的形成主要由细胞应激和损伤触发。然而，我们的研究发现，线粒体能够检测到一种特定的细菌代谢产物——乳酸，并利用该信号启动NET的形成。
乳酸通常与人体肌肉疲劳相关。但在细菌感染的背景下，它扮演了不同的角色。许多细菌在自身能量生产过程中释放乳酸。我的团队发现，一旦细菌被细胞内的吞噬体吞噬，中性粒细胞就能感知到这种乳酸的存在。
在吞噬体内，乳酸向中性粒细胞传递了一个信号：细菌存在，且现有的抗菌过程不足以杀死这些病原体。当中性粒细胞中的线粒体检测到乳酸时，它们开始发出信号，促使细胞释放已困住细菌的NETs。一旦细菌被释放到细胞外，其他免疫细胞就可以将其杀死。
当我们阻断线粒体感知乳酸的能力时，中性粒细胞无法有效产生NETs。这使得细菌更容易逃脱捕获并繁殖，显示了这一机制对免疫防御的重要性。这一过程突显了细菌代谢与宿主细胞能量机制之间复杂的对话。
令人惊讶的是，尽管细菌被包裹在吞噬体内，细胞内的线粒体仍能检测到这些细菌的存在。不知何故，线粒体传感器能够从这些隔间中获取信号，这是细胞协调的一项壮举。
靶向线粒体以对抗感染
我们的研究是“免疫代谢”领域的一部分，该领域探讨了代谢与免疫功能之间的深刻联系。研究人员不再将细胞代谢视为单纯的能量生成手段，而是认识到它是免疫决策的核心驱动因素。
线粒体处于这一互动的核心。它们能够感知、响应甚至塑造细胞的代谢环境，从而在决定免疫反应的部署方式和时机方面发挥关键作用。
例如，我们的研究结果为系统性红斑狼疮（SLE）患者为何常遭受反复感染提供了重要线索。狼疮患者的中性粒细胞线粒体无法正确感知细菌乳酸，导致NET的产生显著减少。这种线粒体功能障碍可以解释为何狼疮患者尽管因疾病导致免疫系统持续激活，却仍然更易受到细菌感染。
这一观察强调了线粒体在平衡免疫反应中的核心作用，连接了看似无关的两个问题：如狼疮中表现出的免疫过度活跃，以及如感染易感性增加等免疫缺陷。当线粒体正常工作时，它们帮助中性粒细胞发起针对细菌的有效而有针对性的攻击；但当线粒体受损时，这一系统就会崩溃。
我们发现线粒体能够感知细菌乳酸以触发NET形成的机制，为治疗感染开辟了新途径。例如，增强线粒体感知能力的药物可以提高免疫系统较弱人群的NET生产。另一方面，在NETs导致组织损伤的情况下（如严重的COVID-19或自身免疫疾病），限制这一反应可能是有益的。
此外，我们的研究提出了一个问题：其他免疫细胞是否也使用类似的机制来感知微生物代谢物？是否有其他细菌副产物可以作为免疫信号？对这些途径的进一步了解可能会带来更精确调节免疫反应的新疗法，在保护抗微生物防御的同时减少附带损伤。
线粒体不仅仅是细胞的动力工厂——它们还是免疫系统的瞭望塔，警觉地感知细菌入侵者最微弱的代谢信号。随着研究人员对其作用的理解不断扩展，我们对细胞防御复杂性和适应性的认识也在不断加深。
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