数百万美国人目前正在服用GLP-1类药物（如Ozempic或Wegovy）进行减肥。但除了脂肪外，许多人也在不知不觉中流失了肌肉。与脂肪不同，肌肉不会迅速恢复，肌肉流失可能对力量、活动能力和整体健康产生有害影响。
现在，斯坦福医学院研究人员发现，一种现有药物——已在进行年龄相关肌肉流失临床试验的药物——可能可以缓解这一问题。接受GLP-1和该药物的年轻成年小鼠在肌肉损伤后表现出改善的肌肉再生和力量恢复，同时并未影响脂肪减少效果。
"目前迫切需要一种药物来帮助GLP-1使用者保持肌肉健康和力量。我们认为这种已被美国食品和药物管理局认定为安全的化合物，对此适应症具有前景。"Helen Blau博士（微生物学和免疫学教授、斯坦福医学院Baxter干细胞生物学实验室主任、Donald E.和Delia B. Baxter基金会教授）表示。Blau是这项研究的资深作者，相关研究成果于6月2日发表在《美国国家科学院院刊》上。
Blau的研究长期以来一直关注肌肉干细胞，这些再生细胞是身体在剧烈运动或受伤后修复和重建肌肉所必需的。2021年，她的团队鉴定出一种名为15-PGDH的酶，这种酶在受伤后会暂时增加，并随着年龄增长而变得更加普遍和持久。研究人员认为15-PGDH可能是再生的关键，因为它限制了前列腺素E2的可用性，而前列腺素E2对肌肉干细胞的激活至关重要——这解释了为什么老年人更难增加力量。
在没有受伤的老年小鼠中，使用抑制剂阻断该酶不仅能增加肌肉质量和力量，还能逆转老年小鼠的软骨流失，并预防受伤后骨关节炎的发展。一种口服PGDHi药物目前已进入临床试验阶段，目标是治疗与年龄相关的肌肉流失。
保护肌肉构建机制
在这项新研究中，Blau团队测试了PGDHi药物——通过增加前列腺素E2并激活肌肉干细胞——是否也能增强肌肉修复，以抵消GLP-1诱导的减肥过程中发生的肌肉流失。
研究人员让年轻成年雄性小鼠摄入高脂肪饮食12周以诱导肥胖，然后用司美格鲁肽（Ozempic或Wegovy）、实验性PGDHi或两者同时治疗五周。
接受司美格鲁肽治疗的肥胖小鼠体重减少了约25%，脂肪水平大幅降低。司美格鲁肽也减少了骨骼肌质量。在正常条件下，这种肌肉流失并没有导致力量的丧失，但当肌肉处于压力下时，情况发生了变化。动物的肌肉在受伤后恢复得不太理想。
"GLP-1受体激动剂不仅导致了肌肉的初始流失——它还降低了年轻小鼠肌肉的再生能力，"Blau实验室的博士后学者、新论文第一作者Minas Nalbandian博士表示，"在受伤或甚至在常规运动后，肌肉干细胞被激活以修复和建立肌肉非常重要。PGDHi增强了这种再生反应，即使在司美格鲁肽诱导的减肥环境中也是如此。"
在同时接受司美格鲁肽和PGDHi药物治疗的年轻动物中，再生肌肉纤维大小得到恢复，与仅服用司美格鲁肽的小鼠相比，受伤后肌肉更强壮——甚至比未经治疗的小鼠更强壮。PGDHi增强了肌肉干细胞的增殖，并恢复了它们生成新肌肉纤维的能力。
然而，当研究人员单独给年轻健康小鼠使用PGDHi时，它对肌肉力量没有影响，证实了在年轻小鼠中，除非有肌肉损伤，否则PGDHi不是肌肉构建药物。研究人员推测，只有在损伤后或定期运动后，它的益处才会显现。
"我们看到的是增加的肌肉再生能力，这实际上是衡量你如何在受伤后重建肌肉的指标，"Nalbandian说，"运动和日常使用对肌肉施加了反复的适应性需求。这不仅仅关乎从重大伤害中恢复，也关乎身体活动时肌肉修复和维持的生物学。"
临床试验中的候选药物
一种实验性PGDHi化合物MF-300已经完成了1期临床试验，在人类中被证实是安全的，针对与年龄相关的肌肉流失（称为肌肉减少症）的2b期试验计划在今年晚些时候进行。新研究表明，同一化合物可能对服用GLP-1药物的人有用——甚至对没有使用GLP-1而经历显著减肥的人也有用。
"当人们大幅减肥时，一些瘦体重通常会随着脂肪一起流失，"Blau说，"我们在GLP-1药物中看到的效果并非药物独有，而是与一般热量限制有关。"
最终，Blau希望PGDHi能成为GLP-1药物的标准伴侣，让患者在减肥的同时不牺牲肌肉。
"我们正在解决GLP-1药物的一个主要且不需要的副作用：与脂肪一起流失肌肉力量，"Blau说。
她指出，这些药物尚未在肥胖的老年个体中进行测试，他们对肌肉流失有不同的风险因素。
来自加州大学戴维斯分校和Arc研究所的研究人员为该研究做出了贡献。
该研究得到了Baxter基金会、Milky Way研究基金会、斯坦福心血管研究所种子补助金、斯坦福Bio-X暑期本科生研究计划、美国国立卫生研究院（资助R01AG02096115、R01AG069858-01、R01DK125260、P30DK116074和RHG009674A）、美国心脏协会、Arc研究所和美国国立卫生研究院独立之路奖（资助K99AR081618）的支持。
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