靶向与个性化疗法正在拓展至全新领域，其关注点不仅限于分子受体或免疫特征，更聚焦于人体内复杂的微生物群落。在欧洲呼吸学会(ERS)2025年大会的"热点话题"环节中，研究人员展示了呼吸微生物组如何重塑我们对气道疾病发病机制的理解，并开辟了新型治疗途径。他们的报告从病原体精准靶向、早期生命微生物印记到慢性肺病中"有益细菌"的潜力，系统阐述了这一领域的发展脉络。
噬菌体疗法：精准清除病原体而不伤及无辜？
会议伊始，瑞士洛桑大学医院的乔治亚·米特罗普洛（Georgia Mitropoulou）聚焦精准抗菌治疗的临床紧迫性。她重点分析了呼吸医学中最棘手的案例之一：一名患有囊性纤维化(CF)且携带多重耐药铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）的儿童，已无常规抗菌药物可用。
米特罗普洛阐述了噬菌体疗法的原理与实际应用。这种高度靶向疗法利用天然感染细菌的病毒进行治疗。与广谱抗生素不同，噬菌体宿主范围狭窄，基本不会影响共生菌群，使其与个性化、保护微生物组的干预原则高度契合。
在该案例中，研究团队在同情用药条件下采用吸入式噬菌体疗法，并联合标准抗生素。患者临床状况改善，痰液监测显示噬菌体滴度初期上升。但情况随后变得复杂：经过多轮治疗，患者体内抗噬菌体抗体（IgA、IgG和IgM）水平持续升高，与痰液中可回收噬菌体数量稳步下降相关。最终，噬菌体被中和导致疗效减弱。
基于此，米特罗普洛探讨了噬菌体疗法的核心挑战：免疫识别。尽管噬菌体可随细菌共同进化，却无法逃避宿主将其标记为外来物的免疫反应。当前正涌现实验框架来量化此风险，例如基于特定基因特征的"噬菌体免疫原性风险指数"，未来或可帮助临床医生选择不易被中和的噬菌体。
她将临床观察置于更广泛的证据基础中：数百份病例报告显示观察性成功率较高（高达80%实现感染控制或根除），但随机试验结果更为温和，这反映了发表偏倚及几乎所有病例均联合使用抗生素的情况。值得注意的是，首项人类吸入式噬菌体疗法随机试验（针对慢性CF相关铜绿假单胞菌的BioMIX BX004）已证实安全性、耐受性及初步微生物学信号，但疗效结果尚待公布。
米特罗普洛总结道：噬菌体疗法作为个性化靶向抗菌干预手段前景广阔，尤其适用于CF和支气管扩张中的耐药感染，但其实施需严格匹配噬菌体-宿主关系、考虑免疫因素的治疗规划，以及更扎实的临床试验数据。
早期生命印记与缺失微生物信号的修复
荷兰乌得勒支大学的奥拉夫·佩尔迪克（Olaf Perdijk）将靶向治疗概念从微生物本身延伸至其提供的分子信号替代。其研究揭示了一个复杂悖论：当幼鼠接受早期生命抗生素治疗后，微生物组组成最终恢复正常，但动物仍保持对过敏性气道疾病的高易感性。早期生命互动中的某些因素留下了持久易感性印记，即使微生物群落看似已恢复。
佩尔迪克的小鼠模型采用短期抗生素治疗后通过共居实现微生物完全恢复，使团队识别出关键缺失环节：上皮记忆。经早期抗生素治疗的小鼠气道结构细胞在微生物恢复正常后，仍长期表现出化学因子释放增加和炎症反应加剧。单细胞测序显示上皮亚群存在线粒体应激特征和代谢通路改变，表明在表观健康表面下存在组织"应激印记"。
非靶向代谢组学为这一印记提供了线索：接受早期抗生素治疗的小鼠体内吲哚-3-丙酸（IPA）水平降低。IPA是一种微生物衍生的色氨酸基抗氧化剂，具有强效清除活性氧的特性。在早期抗生素治疗窗口期补充IPA，可预防线粒体功能障碍、正常化上皮转录特征，并保护小鼠免于发展为过度过敏性炎症。有趣的是，成年期给予抗生素时，微生物失调和加剧的气道炎症均未出现，表明存在一个狭窄的发育窗口期，期间微生物代谢物塑造上皮弹性。
佩尔迪克的研究将微生物代谢物（而不仅是微生物本身）定位为个性化治疗靶点。通过代谢物补充、工程益生菌或定义明确的微生物群落，未来或可矫正易导致哮喘和过敏性疾病的早期生命扰动。
慢性肺病中的有益细菌：保护"友军"
第三位演讲者、比利时安特卫普大学的奥蕾莉·克拉贝（Aurélie Crabbé）将讨论延伸至慢性阻塞性肺病(COPD)、CF和支气管扩张等慢性肺病领域，提出了核心问题：当病原体推动众所周知的慢性气道炎症恶性循环时，肺部微生物组的非致病成员能否发挥调节甚至保护作用？
慢性气道疾病微生物组（如支气管扩张）通常包含大量铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌和肺炎链球菌等病原体。但与其并存的另一半常被忽视的共生或机会性微生物。过去十年间，多项研究报道了某些气道细菌与较低炎症水平、更好肺功能或改善预后的关联。然而，研究异质性使稳健发现的评估困难重重。
为解决此问题，克拉贝团队对慢性肺微生物组研究进行了系统综述和荟萃分析，整合34项研究逾4000名参与者的数据（未发表数据）。在涵盖CF、COPD、哮喘和支气管扩张的疾病中，六个菌属 consistently 与较低炎症或更好临床结局相关。其中三个尤为突出：普雷沃菌属（Prevotella）与较低细胞因子水平、降低的中性粒细胞弹性蛋白酶活性及更好肺功能相关；罗氏菌属（Rothia）与降低的炎症生物标志物相关，并在实验中显示可抵抗病毒感染；非致病性链球菌属（Streptococcus）与较低炎症相关，并能通过代谢副产物抑制铜绿假单胞菌。
理解有益细菌的作用机制需要可信的体外系统来模拟人类气道组织的结构和行为。利用包括旋转壁式生物反应器在内的多种精密平台（可产生高度分化的气道组织），克拉贝团队发现特定非致病菌如何发挥保护效应：普雷沃菌抑制上皮炎症反应并阻碍铜绿假单胞菌生物膜形成；罗氏菌降低细胞因子产生，并通过减少病毒载量保护小鼠免于流感致死；某些链球菌菌株通过乙酸生产抑制铜绿假单胞菌生长。重要的是，这些效应具有菌株特异性：属水平测序无法区分保护性菌株与中性甚至促炎菌株，这使微生物组数据解释复杂化，并强化了需在菌株分辨率进行精准干预的必要性。
克拉贝以CFMATTERS试验为例说明此细微差异的重要性。该试验中，患者被随机分配至标准铜绿假单胞菌靶向治疗或强化方案（靶向铜绿假单胞菌及其次丰度菌属，常包含普雷沃菌、罗氏菌、韦荣球菌和共生链球菌）。强化方案在肺功能上未显示益处，更令人担忧的是，长期随访发现接受广谱抗菌治疗的患者急性加重更频繁且生活质量更低。
尽管无法证明因果关系，但该模式与"消除共生菌株可能移除了防止病原体过度生长或炎症的生态缓冲"的可能性一致。正如克拉贝总结："让我们不要杀死'友军'。"
微生物组指导的精准医学新时代
在这些报告中，一个概念性转变逐渐显现，重新定义了呼吸治疗的靶点。米特罗普洛强调了保护更广泛微生物生态系统的精准病原体清除的前景；佩尔迪克证明了微生物代谢物（而不仅是微生物本身）是塑造免疫发育和疾病易感性的关键信号；克拉贝则主张认识并保护那些主动调节炎症和病原体行为的有益共生菌。
综上，它们共同指向一个未来：呼吸医学将肺部视为动态生态系统。下一代个性化疗法可能不仅涉及清除有害微生物，还包括培育保护性菌群、恢复缺失代谢物，并尊重支撑呼吸健康的生态平衡。
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