最新研究表明，阿尔茨海默病药物仑卡奈单抗通过激活大脑免疫细胞中的特定清理机制发挥作用。该研究指出，这种治疗性抗体需要与小胶质细胞进行精确互动，才能物理清除与神经退行性病变相关的有毒蛋白淀粉样斑块。
这些发现为该药物的临床成功提供了详细的生物学解释，该药物已被证明可以减缓患者的认知衰退。这项研究发表在《自然·神经科学》杂志上。
阿尔茨海默病的特征是大脑中β-淀粉样蛋白的积累，形成称为斑块的团块。仑卡奈单抗是一种最近获批用于医疗的抗体疗法，针对这些蛋白质。
临床试验表明，该药物可以将认知衰退的速度减缓约27%。尽管取得了这一成功，但仑卡奈单抗比先前的抗体治疗更有效地清除这些斑块的确切细胞过程仍然是科学界争论的话题。
一种主流理论认为，该药物可能会触发小胶质细胞吞噬和消化斑块。小胶质细胞是中枢神经系统的主要免疫细胞。在阿尔茨海默病患者的大脑中，这些细胞常常围绕淀粉样斑块，但无法有效清除它们。这一失败造成了一个生物学难题，研究人员一直在寻求解决。
由比利时VIB-KU鲁汶脑与疾病研究中心的Giulia Albertini、Magdalena Zielonka和Bart De Strooper领导的一组科学家进行了这项研究，以确定仑卡奈单抗是否以及如何重新编程这些细胞以恢复其保护功能。
为了研究这一机制，研究人员使用了一种专门设计用来模拟人类大脑免疫环境的小鼠模型。这些小鼠被称为AppNL-G-F Csf1rΔFIRE/ΔFIRE小鼠，经过基因工程改造，缺乏自身固有的小胶质细胞。
研究团队随后将人类小胶质细胞移植到这些动物的大脑中。这种异种移植模型使研究人员能够在活体生物体内观察人源抗体与人类免疫细胞之间的相互作用，提供了比标准小鼠模型更相关的研究环境。
该研究采用了一种实验设计，比较了标准仑卡奈单抗抗体与其改良变体。抗体通常具有一个称为可结晶片段（Fc）区的区域。该分子部分充当信号信标，连接到免疫细胞上的受体。研究人员设计了一种名为仑卡奈单抗LALA-PG的版本，其中Fc区发生突变，以防止其与免疫受体结合。
研究人员在八周期间每周向小鼠腹腔注射标准仑卡奈单抗、改良的LALA-PG变体或对照物质。每个实验条件约有10至12只小鼠。治疗方案结束后，研究团队提取了大脑并进行了详细的组织学分析，以量化剩余的淀粉样病理量。
结果提供了证据，表明功能性Fc区对于药物的疗效至关重要。接受标准仑卡奈单抗治疗的小鼠显示淀粉样斑块覆盖面积显著减少。
相比之下，接受LALA-PG变体治疗的小鼠在斑块负荷方面没有显示出显著减少。这种情况即使在改良抗体成功结合到淀粉样斑块并在其上大量积累的情况下也发生了。这一发现表明，仅仅结合到有毒蛋白质对于清除是不够的。抗体还必须与小胶质细胞互动以启动清除过程。
为了检查驱动这一过程的细胞变化，作者使用了一种名为Nova-ST的空间转录组学技术。这种先进方法允许科学家在同时可视化淀粉样斑块位置的情况下，绘制组织切片上的基因表达图谱。
分析显示，在仑卡奈单抗治疗的小鼠中，位于斑块附近的微胶质细胞经历了明显的转录变化。这些细胞上调了与溶酶体和吞噬体相关的基因，这些是负责摄取和分解废物的细胞器。
在用缺乏功能性Fc区的抗体治疗的小鼠中，这种消化机制的激活不存在。数据表明，抗体与小胶质细胞上的Fc受体的结合起到了开关的作用，启动了一个休眠的斑块清除程序。
研究人员进一步使用单细胞RNA测序研究了涉及的特定分子通路。该分析确定了治疗诱导的特定基因网络。其中上调最显著的基因之一是SPP1，它编码一种称为骨桥蛋白的蛋白质。该基因的表达与参与吞噬作用的微胶质细胞密切相关。
为了验证骨桥蛋白的作用，研究团队使用人源小胶质细胞培养进行了体外实验。他们将这些细胞暴露于脑组织切片上的淀粉样斑块，并添加了不断增加浓度的骨桥蛋白。
结果显示，较高水平的骨桥蛋白显著增强了小胶质细胞清除淀粉样沉积物的能力。这表明骨桥蛋白的产生是仑卡奈单抗促进斑块清除机制的关键组成部分。
阿尔茨海默病免疫治疗中的一个关键问题是可能对健康脑组织造成损害，特别是神经元通信的突触。研究人员评估了斑块周围突触标记物的密度，以确定增加的小胶质细胞活动是否导致了附带损害。
分析表明，仑卡奈单抗治疗并未导致突触密度降低。这意味着诱导的吞噬作用对淀粉样斑块具有特异性，并保持了神经元连接的完整性。
研究团队还试图确认这些发现不是所用特定小鼠模型的人为产物。他们使用具有完整、功能齐全的小鼠免疫系统的小鼠，使用小鼠特异性版本的抗体重复了实验。每组包括八至九只动物。
结果与人源化模型中的发现相吻合，证实了Fc依赖性机制是稳健的，并且在完整的适应性免疫系统存在下发挥作用。
该研究确实存在某些局限性。用于人类细胞实验的主要小鼠模型缺乏包括T细胞和B细胞在内的适应性免疫系统。虽然在免疫功能正常小鼠中的平行实验支持了总体结论，但小胶质细胞与更广泛的人类免疫系统之间的复杂相互作用可能会影响患者对治疗的反应。
此外，本研究中使用的动物模型通常不会发展出显著的血管病理。在人类临床试验中，接受淀粉样蛋白清除抗体治疗的部分患者会出现称为淀粉样相关影像学异常的副作用，可能涉及脑肿胀或出血。当前研究无法完全评估所观察到的小胶质细胞激活如何促进或与这些血管问题相互作用。
未来的研究方向可能集中在研究小胶质细胞上Fc受体的多样性，以了解哪些特定受体介导有益效果与潜在的炎症副作用。
骨桥蛋白通路的确定也为治疗开发开辟了新的途径。这表明触发这一特定清除程序，或许通过小分子而非抗体，可能提供一种减少淀粉样蛋白负担的替代策略。
作者提供了关于潜在利益冲突的声明。资深作者Bart De Strooper曾担任多家主要制药公司的顾问，包括礼来（Eli Lilly）、百健（Biogen）、杨森制药（Janssen Pharmaceutica）、卫材（Eisai）和艾伯维（AbbVie）。他还是Augustine Therapeutics和Muna Therapeutics的科学创始人，并持有后者的股票。其余作者声明没有竞争利益。
该研究《阿尔茨海默病治疗药物仑卡奈单抗通过诱导小胶质细胞中的淀粉样清除程序减轻Aβ病理》由Giulia Albertini、Magdalena Zielonka、Marie-Lynn Cuypers、An Snellinx、Ciana Xu、Suresh Poovathingal、Marta Wojno、Kristofer Davie、Veerle van Lieshout、Katleen Craessaerts、Leen Wolfs、Emanuela Pasciuto、Tom Jaspers、Katrien Horré、Lurgarde Serneels、Mark Fiers、Maarten Dewilde和Bart De Strooper撰写。
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