关键发现：
- 将伊纳鲁单抗添加到伊布替尼治疗方案中，使许多慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者能够停止每日服用伊布替尼1-2年。
- 1期临床试验结束时，超过40%的患者达到微小残留病不可检测状态。
布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(如伊布替尼)已显著改善慢性淋巴细胞白血病的治疗效果，但这些药物可能导致长期毒性，且患者必须终身服用。
匹兹堡大学医学院癌症事务副校长兼UPMC希尔曼癌症中心(UPMC Hillman Cancer Center)主任约翰·C·伯德医学博士(John C. Byrd, MD)表示，添加伊纳鲁单抗(VAY736，诺华公司开发)——一种"强效"B细胞活化因子受体(BAFF-R)抗体——到治疗方案中，可能使患者停止每日服用伊布替尼。
根据罗杰斯(KA Rogers)等人发表在《临床癌症研究》(Clin Cancer Res)2025年的研究数据显示，在1b期临床试验中，超过40%接受伊布替尼(Imbruvica; 强生公司与Pharmacyclics联合开发)加伊纳鲁单抗治疗的受试者在研究结束时达到微小残留病不可检测状态，并停止服用伊布替尼1-2年。
然而，由于伊纳鲁单抗在自身免疫性疾病(尤其是干燥综合征)中的疗效，其作为CLL治疗药物的研究已被暂停。
伯德告诉Healio："这项研究充分证明了BAFF-R抗体疗法在CLL及相关疾病中的持续开发价值——这一点毋庸置疑。"
"最强效抗体"
据新闻稿称，美国约有20万人被诊断患有慢性淋巴细胞白血病。
美国食品药品监督管理局(FDA)已批准多种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKIs)用于治疗，包括伊布替尼、阿卡替尼(acalabrutinib，阿斯利康公司开发的Calquence)、匹妥布替尼(pirtobrutinib，礼来公司的Jaypirca)和泽布替尼(zanubrutinib，BeOne Medicines的Brukinsa)。
伯德表示："口服BTKIs将CLL从一种需要治疗的患者往往死于该疾病的疾病，转变为患者可能过上正常生活的疾病。"
不过，患者必须终生每日服用BTKIs。根据研究背景，这些药物可能导致心房颤动、高血压和出血等不良反应。
一项针对伊布替尼的真实世界分析发现，在中位随访17个月时，超过40%的患者停止了治疗，主要原因是毒性反应。
先前研究表明，添加靶向CD20的治疗性抗体(如奥妥珠单抗(obinutuzumab，基因泰克公司的Gazyva))到BTKIs中可以提高生存率。
BAFF-R在所有CLL患者中均有表达，并与恶性肿瘤的发展相关。
伊纳鲁单抗既能招募免疫细胞靶向BAFF-R，又能阻断支持CLL细胞存活的BAFF-R信号。
伯德表示："自1996年左右以来，我一直在研究CLL中的治疗性抗体。我们在实验室对许多治疗性抗体进行了临床前测试，就其招募免疫细胞杀伤CLL细胞的能力而言，这是迄今为止我们测试过的最有效的抗体。"
伯德及其同事通过1期研究进一步推进了这项研究。
他们招募了39名CLL患者(中位年龄65岁，范围39-82岁；71.8%为男性；92.3%为白人)。
试验的剂量递增部分包括15名患者，他们每日接受420毫克伊布替尼。研究人员测试了四种不同的静脉注射伊纳鲁单抗剂量——0.3毫克/千克、1毫克/千克、3毫克/千克和9毫克/千克——每2周一次，并确定3毫克/千克为最佳剂量。
试验的扩展阶段包括24名参与者。
伯德及其同事将完成伊纳鲁单抗治疗定义为达到第6周期第28天，完成伊布替尼治疗定义为第8周期第28天。
安全性是主要终点。完全缓解、伴不完全骨髓恢复的完全缓解、总体缓解率和清除伊布替尼耐药突变是次要终点。
"疗效相当显著"
参与者的中位伊纳鲁单抗暴露持续时间为5.52个月，中位伊布替尼暴露持续时间为7.39个月。
总体而言，82%的参与者完成了伊纳鲁单抗治疗，10.3%因疾病进展而中止，7.7%因不良事件或患者或医生的决定而停止。
大多数参与者(76.9%)完成了伊布替尼治疗。
研究人员未观察到任何剂量限制性毒性。
所有患者均出现任何级别的不良事件，最常见的是高血糖(41%)。
3级或更高级别的不良事件发生在41%的患者中，最常见的是中性粒细胞减少症(15.4%)、脂肪酶升高(10.3%)和低磷血症(7.7%)。
两名患者出现严重不良事件，均患有4级中性粒细胞减少症，伯德及其同事怀疑与治疗相关。
伯德表示："该抗体的耐受性可接受。"
研究队列的总体缓解率(ORR)为40%。
在剂量递增阶段，40%的参与者达到完全缓解，40%达到疾病稳定。
在扩展阶段，33.3%达到完全缓解，33.3%达到部分缓解，25%达到疾病稳定。
第9周期第1天，43.6%的患者达到微小残留病不可检测状态。
伯德表示："观察到的疗效相当显著。"
总体而言，在2年随访期间，43.6%的患者基于完全缓解或微小残留病不可检测状态停止了伊布替尼治疗。他们在12.1至24.5个月期间停药。
伯德表示："尽管研究样本量较小，但它证实这是一种有效的抗体，可以使部分CLL患者停药。"
"值得深入探索的领域"
伯德表示，基于数据，该治疗值得未来研究，但诺华公司已将伊纳鲁单抗的重点转向干燥综合征。
干燥综合征3期试验结果显示，伊纳鲁单抗显著改善了疾病活动性，并在数值上改善了整体疾病负担。
伯德表示："这可能是针对CLL等血液癌症进行的最后一次使用该抗体的研究。"
"我们希望该治疗能获得干燥综合征的批准，帮助患有这种自身免疫性疾病的患者。随着诺华公司在此适应症中推进该药物，他们最终会回过头来，使CLL领域能够继续推进该药物在CLL中的开发，就像我们在本研究中所做的那样。"
伯德指出，可以研究其他BAFF-R抑制剂，但他将伊纳鲁单抗描述为"最佳"。
伯德表示："该抗体本身与其他测试过的BAFF-R抗体非常不同。抗体通过四种机制杀伤癌细胞：它们可以招募免疫系统杀死细胞，可以固定补体，可以直接诱导细胞死亡，以及可以阻断配体。这种抗体具备所有这些功能，而其他靶向BAFF-R的抗体则不具备。"
同样可以研究其他抗体，如双特异性抗体。
伯德表示："这代表了一个非常有价值的探索领域。这项初步研究证明了原理：你可以停药，患者——即使之前接受过多次治疗——通常也能获得持久缓解。"
详细信息：
约翰·C. 伯德医学博士(MD) 的联系方式：byrdjc@upmc.edu。
来源： Rogers KA, et al. Clin Cancer Res. 2025;doi:10.1158/1078-0432.CCR-25-0210。
披露： 伯德报告无相关财务披露。其他作者的相关财务披露请参阅研究论文。
【全文结束】
