糖尿病现影响全球约5.29亿人，每年约160万人死于该病。危机的核心是胰岛素抵抗，即细胞对胰岛素反应不佳的状况。这种失效导致血糖升高并增加心脏病风险。久坐习惯、加工食品和日益增长的肥胖已推动该疾病在全球稳步上升。
一个隐性驱动因素加剧了问题。长期、低度的炎症在体内蔓延，干扰胰岛素作用。食物中的脂肪、肠道细菌变化和免疫信号共同维持这种炎症。细菌碎片和脂肪酸可触发名为TLR4的受体，将免疫系统与血糖控制联系起来。科学家将此过程称为代谢性内毒素血症，因为肠道事件影响远超肠道的疾病。
多年来，研究人员怀疑微生物产生的小分子化学物质可作为人类细胞的信使。许多物质结合到细胞表面或细胞核内的受体上。然而，一些科学家认为这些微生物产物也可能靶向激酶，即控制生长和免疫的细胞开关蛋白。一项新研究以惊人清晰度证实了这一想法。
由伦敦帝国理工学院 (Imperial College London) 和法国国家科学研究中心 (CNRS) 的马克-埃马纽埃尔·杜马斯 (Marc-Emmanuel Dumas) 教授、伦敦帝国理工学院和鲁汶大学 (University of Louvain) 的帕特里斯·卡尼 (Patrice Cani) 教授、伦敦帝国理工学院和巴黎法国国家健康与医学研究院 (INSERM) 的多米尼克·戈吉埃 (Dominique Gauguier) 博士，以及渥太华大学心脏研究所 (University of Ottawa Heart Institute) 的刘彼得 (Peter Liu) 教授领导的国际团队报告称，一种肠道衍生分子表现得像药物。这种化合物——三甲胺 (TMA)——阻断了一种关键的免疫激酶 IRAK4。该工作发表在《自然-代谢》杂志上。
饮食与微生物中隐藏的线索
故事可追溯至二十年前。作为博士后科学家，卡尼发现高脂饮食允许细菌成分进入体内，引发促进胰岛素抵抗的炎症。2005年时许多人认为这一想法牵强。如今这已成为主流生物学。
最新研究始于喂食标准食物或高脂饮食（脂肪提供大部分热量）的小鼠。高脂饮食组小鼠出现肥胖和糖处理障碍。但出乎意料的是，肝脏炎症的经典标志物并未如预期上升。团队随后检查尿液代谢物，注意到异常现象：高脂饮食小鼠排泄的TMA远多于正常，这种化学物质是微生物分解胆碱和肉碱等营养素时产生的。
这一发现引发疑问：TMA是否与肝脏炎症的异常缺失有关？为验证，科学家在高脂饮食中添加额外胆碱。结果糖控制改善、体重增加减缓、炎症血液标志物下降。血液中TMA水平升高约二十倍。这一模式指向一个关键嫌疑分子。
当信使被沉默
通过关闭TMA产生得以证实。研究人员使用抗生素和精准阻断剂阻止微生物生成TMA。一旦TMA消失，胆碱的益处随之丧失：血糖恶化，肝脏中关键胰岛素信号未能恢复。体重变化不大，表明TMA通过免疫和代谢而非单纯食欲发挥作用。
随后进行反向测试。团队将TMA直接输送给低胆碱高脂饮食小鼠。额外TMA恢复了正常糖处理能力，并降低了血液和肝脏中的炎症信号。体重仍保持稳定。仅此分子即可模拟胆碱的效果。
什么靶点能解释如此强大的作用？科学家筛查了人类激酶组中的数百种激酶。仅有一种突出：TMA紧密结合IRAK4，这种蛋白帮助传递来自TLR4的警报信号。实验室测试中，TMA在与活体动物相似的水平上关闭了IRAK4的活性。
团队随后测试人类免疫细胞。当暴露于细菌毒素时，经TMA预处理的细胞释放的IL-6和TNF显著减少。特定IRAK4药物产生相同效果。其他免疫触发仍有效，表明TMA并非广泛抑制防御，而是通过狭窄通道作用。
从分子靶点到活体验证
整体动物结果与细胞实验一致。面对致死剂量细菌毒素的小鼠，接受TMA后存活率更高，类似于缺乏活性IRAK4的育种动物。在暴露于有害脂肪酸的人类肝细胞中，TMA阻断了炎症步骤并保护胰岛素信号。
遗传学增加了另一层证据。缺乏IRAK4的小鼠即使无额外胆碱，食用高脂食物后表现更好：血糖更稳定，炎症蛋白产生更少。最后，用IRAK4药物治疗动物改善了体重、糖控制和肝功能。所有路径都指向同一机制。
implications extend beyond a single molecule. TMA comes from everyday nutrients in eggs, fish and some meats. It is later converted in the liver to TMAO, a compound tied to heart risk in some studies. The authors stress that balance matters. Their work shows that TMA itself can dampen harmful inflammation. Adjusting the shift between TMA and TMAO or targeting IRAK4 directly could open a new class of therapies.
这一发现意义远超单一分子。TMA源自鸡蛋、鱼类和某些肉类中的日常营养素。它随后在肝脏中转化为TMAO，一些研究将TMAO与心脏风险相关联。作者强调平衡至关重要。他们的研究表明TMA本身可抑制有害炎症。调节TMA与TMAO的转换或直接靶向IRAK4可能开辟全新疗法类别。
“这展示了营养和肠道微生物如何通过产生抗炎和改善代谢健康的分子协同作用！”卡尼表示。
杜马斯补充道：“我们证明了肠道微生物的一种分子实际上能通过新机制保护我们免受不良饮食的有害影响。这是关于微生物组如何影响健康的全新思考方式。”
研究的实际意义
研究结果指向两种近期治疗路径。一是药物疗法：IRAK4抑制剂已用于其他疾病，重新利用它们可加速胰岛素抵抗的临床试验。
第二条路径是饮食和微生物组设计。科学家可探索能提高有益TMA信号而不增加心脏风险的食物、补充剂或益生菌。长期来看，这可能导致根据个人肠道化学定制的个性化饮食。
对公众而言，该工作突显出你所摄入的食物不仅提供营养，还训练微生物发送可治愈或损害的信号。理解这种对话可能有助于在损伤发生前预防糖尿病，而非事后治疗。
研究结果在线发表于《自然-代谢》杂志。
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