健康小鼠（左）的"瑞士卷"状肠道与ARPC5缺陷小鼠（右）的对比。
细胞具有维持其结构并驱动其运动的内部骨架。这种被称为细胞骨架的支架由一种称为肌动蛋白的蛋白质构成的动态丝状网络组成。鉴于这些结构的重要性，共同构建和控制肌动蛋白细胞骨架的蛋白质发生改变通常会导致致命后果或严重效应。例如，携带ARPC5蛋白突变（Arp2/3复合物的一部分）出生的儿童会出现免疫缺陷，并在早期生活中面临致命性败血症的高风险。
"这是一种罕见且毁灭性的疾病，直到最近，我们还不清楚这些突变如何导致如此严重的疾病，"克里克研究所细胞信号传导和细胞骨架功能实验室负责人Michael Way表示。"唯一已知的有效治疗方法是早期骨髓移植，用具有健康肌动蛋白细胞骨架的免疫细胞替换有缺陷的免疫细胞。"
全身性炎症与微生物组的作用
为了解决这一问题，Way和他的团队开始研究ARPC5突变如何导致免疫系统功能障碍。
在发表于《科学》杂志的一项研究中，实验室的Luiz Vasconcellos和Shaina Chor Mei Huang调查了有无ARPC5突变的小鼠的免疫系统功能，观察到健康小鼠和ARPC5缺陷小鼠之间的显著差异。
"免疫系统中ARPC5缺陷的成年小鼠的炎症情况与我们看到的具有相同突变的人类相似，"Huang描述道。"出生后八周，小鼠体重不足，小肠发炎且受损。它们还出现了败血症，这是由于肠道细菌侵入而免疫系统无法控制所致。"
健康小鼠（左）的绒毛清晰可见，而ARPC5缺陷小鼠（右）则出现肠道炎症。
与成年小鼠相比，出生后四周的ARPC5缺陷小鼠是健康的。"这一时间点与断奶期相吻合，此时小鼠停止从母亲喂养中获得免疫保护，"Vasconcellos说。"这也涉及肠道中细菌组成的巨大变化，统称为微生物组。我们接下来研究了免疫系统与微生物组之间的相互作用是否导致肠道炎症。"
研究团队分析了ARPC5缺陷小鼠在断奶前后微生物组的组成，证实细菌类型在四周时发生了变化，这是微生物组触发肠道炎症的又一证据。然后，他们在这一关键的四周时间点给ARPC5缺陷小鼠使用抗生素，完全防止了疾病的发展。
免疫细胞功能障碍
了解微生物组控制的复杂性需要研究团队深入研究不同类型免疫细胞之间的相互作用。
"当我们进一步研究ARPC5缺陷小鼠的免疫系统时，我们发现巨噬细胞和调节性T细胞之间的交流已经中断，导致免疫'现状'丧失，"Vasconcellos解释道。
"我们还发现巨噬细胞失去了通常的形状，变得细长，无法有效吞噬和杀死细菌，"Huang补充道。
最后，研究团队表明，通过骨髓移植替换小鼠中这些有缺陷的免疫细胞可以逆转炎症，这表明缺乏ARPC5的人也可能从同样的治疗中获益。
健康小鼠（左）和ARPC5缺陷小鼠（右）的巨噬细胞对比。没有ARPC5的巨噬细胞失去了结构和形状，无法吞噬和消灭细菌。
对患者的展望
"我们现在知道，具有关键结构缺陷的免疫细胞无法对肠道微生物做出正确的反应，这导致了患者出现的问题，"Way说。"但结构缺陷的巨噬细胞存在于许多其他疾病中，包括炎症性肠病。我们现在也在研究身体其他部位（如肺部）的ARPC5缺陷巨噬细胞。"
他总结道："我认为我们才刚刚开始了解细胞骨架对维持功能性免疫系统的重要性。"
更多信息： Luiz Ricardo C. Vasconcellos等人，分支肌动蛋白网络介导巨噬细胞依赖的宿主-微生物群稳态，《科学》(2025)。DOI: 10.1126/science.adr9571
期刊信息： 《科学》
由弗朗西斯·克里克研究所提供
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