哈佛医学院的研究人员近日开发出一种能够识别逆转细胞疾病状态疗法的人工智能模型，或将重塑药物研发模式。与传统方法不同，这款名为PDGrapher的开源工具聚焦疾病多重驱动因素，通过识别最可能将病变细胞恢复健康的基因靶点，突破了单靶点药物研发的局限性。
该工具不仅能确定最优的单靶点或组合靶点治疗方案，其研究成果已于9月9日发表在《自然-生物医学工程》杂志。研究获得了美国联邦基金部分资助。通过聚焦最可能逆转疾病的靶点，这种新方法有望加速药物研发进程，并为传统方法难以攻克的疾病提供新疗法。
"传统药物研发就像品尝数百道现成菜肴寻找完美口味，PDGrapher则像精通烹饪的大厨，能精确设计食材组合实现理想风味。"
——研究通讯作者、布莱瓦特尼克研究所生物医学信息学副教授Marinka Zitnik
虽然传统单蛋白激活/抑制策略在激酶抑制剂等疗法上取得成功，但面对由多重信号通路和基因互作引发的复杂疾病时往往效果有限。以免疫检查点抑制剂和CAR T细胞疗法为代表的突破性药物，正是通过靶向细胞信号网络发挥作用。PDGrapher的优势在于从全局视角分析可能逆转疾病表型的化合物，即使这些化合物的作用机制尚未完全明确。
PDGrapher的工作原理：解析复杂关联网络
作为图神经网络工具，PDGrapher不仅分析独立数据点，更着重解析数据间的连接关系及其相互影响。在生物学场景中，该模型通过构建基因-蛋白-信号通路的互作网络，预测能纠正细胞功能障碍的最佳治疗组合，而非依赖大规模化合物库的穷举测试。
研究团队通过训练模型识别治疗前后病变细胞的特征，使其掌握将细胞从病态转为健康状态的基因靶点。在涵盖11种癌症的19组数据验证中，PDGrapher不仅能准确预测已知有效靶点（如非小细胞肺癌的KDR/VEGFR2靶点和肿瘤中的TOP2A靶点），还发现了具有新兴证据支持的新候选靶点。
模型性能突破
与现有工具相比，PDGrapher展现出显著优势：
- 在未知数据集中，正确治疗靶点的预测排名提升最高达35%
- 运算速度较同类AI方法快25倍
- 有效规避传统单靶点药物易出现的肿瘤耐药性问题
- 能分析患者细胞特征并设计个性化治疗方案
该模型的因果推理能力不仅帮助理解药物组合的作用机制，还为生物医学发现提供新视角。目前研究团队正将其应用于帕金森病、阿尔茨海默病等脑部疾病研究，并与麻省总医院XDP中心合作探索罕见神经退行性疾病X连锁肌张力障碍-帕金森综合征的新药靶点。
"我们的目标是绘制细胞层面逆转疾病的清晰路线图。" Zitnik表示。这一突破性工具标志着精准医疗向系统性治疗迈出关键一步，为复杂疾病的治疗开辟了新路径。
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