研究人员发现，通过调整NK1受体拮抗剂的分子结构，可能在经历数十年临床试验失败后重新恢复其抗抑郁效果。多年来，科学家一直将神经激肽1受体（NK1R）视为治疗重度抑郁症（MDD）的潜在靶点。早期实验证据表明，阻断这个参与压力和情绪调节的受体可能产生抗抑郁作用。然而，在多项备受瞩目的临床试验未能证明持续疗效后，乐观情绪逐渐消退。阿瑞匹坦等药物尽管早期数据令人鼓舞，但在患者试验中未达预期效果，导致许多研究者质疑NK1R是否具备作为抗抑郁靶点的可行性。
如今，韩国大学的一项新研究表明，失败原因可能不在于靶点本身的生物学特性，而在于设计用于作用于该靶点的药物化学结构。
重新审视NK1R拮抗剂
在柳惠贞、金洪来和金贤教授领导的研究中，科学家证明重新思考NK1R拮抗剂的分子设计可在临床前模型中恢复抗抑郁样效果。
研究人员并未放弃NK1R靶点，而是专注于重新设计用于阻断它的化合物结构。早期候选药物普遍含有3,5-双三氟甲基苯基（TFMP）这一化学特征。研究团队假设，这种常见的结构元素可能是导致临床结果不一致的原因。
通过移除TFMP基团并替换为结构独特的分子支架，研究人员鉴定出具有显著不同特性的新型NK1R拮抗剂。
"我们的研究结果表明，本研究鉴定的结构独特拮抗剂展现出抗抑郁样效果，为将NK1R拮抗作用作为MDD治疗策略的进一步探索提供了新证据，"韩国大学药物化学助理教授金洪来表示。
机器学习指导的筛选鉴定出一种结构新颖的NK1受体拮抗剂，该拮抗剂在小鼠模型中降低了抑郁样行为和神经炎症水平。图片来源：韩国大学金洪来。
机器学习赋能药物发现
为筛选合适候选物，团队采用基于机器学习的虚拟筛选技术，分析数百万分子以寻找不含TFMP基团的NK1R拮抗剂。随后合成数种有前景的化合物并在动物模型中进行测试。
一种名为化合物#15的分子表现尤为有效。在应激诱导和炎症诱导的抑郁症小鼠模型中，该化合物减少了抑郁样行为并降低了神经炎症水平。重要的是，它在不影响运动活动能力的情况下实现这一效果，表明行为改善并非单纯源于运动增加或刺激作用。
进一步分析显示，化合物#15以不同于早期药物的方式与NK1受体结合，支持了结构多样性可显著改变生物学结果的观点。
对炎症相关抑郁症的意义
该发现的意义可能超越标准抑郁症治疗。越来越多的证据表明，炎症会导致部分患者对抗抑郁治疗反应不佳。因此，结构新颖的NK1R拮抗剂可被探索用于治疗炎症相关型或治疗抵抗型抑郁症。
"我们的研究结果为优化NK1R拮抗剂奠定了基础，并强调了结构多样性的重要性，这可能为治疗抵抗型或炎症相关型抑郁症提供新的治疗选择，"金教授总结道。
以新工具重新审视旧靶点
除NK1R靶点本身外，该研究还揭示了药物开发中的更广泛策略：利用现代计算工具和严格的生物学验证重新审视先前被放弃的靶点。正如这项研究所示，过去的失败有时可能反映化学设计的局限性，而非基础生物学的缺陷，从而开辟新的治疗可能性。
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