加州大学洛杉矶分校健康科学部琼森综合癌症中心的科学家们进行的一项新研究，解释了为什么胶质母细胞瘤——一种最恶性的脑癌——会对治疗产生抗药性，并介绍了一种新的方法，为患有这种致命脑肿瘤的患者铺平了更个性化的治疗道路。该方法在《自然通讯》杂志上进行了描述，结合了基因组分析（分析肿瘤的遗传组成）和功能分析（观察癌细胞对治疗的反应）。这种综合策略有助于预测胶质母细胞瘤对治疗的反应，并确定新的靶点和治疗方法，从而更有效地治疗肿瘤。
许多癌症治疗基于患者的肿瘤基因组特征。然而，仅凭基因组特征往往无法准确预测肿瘤对治疗的反应。这项研究探索了一种新的方法，不仅关注肿瘤的遗传蓝图，还结合基因数据和功能测试，以显示活癌细胞对治疗的反应。这种方法可以更清楚地了解哪些治疗有效及其原因。
“许多癌症治疗基于患者的肿瘤基因组特征。然而，仅凭基因组特征往往无法准确预测肿瘤对治疗的反应。这项研究探索了一种新的方法，不仅关注肿瘤的遗传蓝图，还结合基因数据和功能测试，以显示活癌细胞对治疗的反应。这种方法可以更清楚地了解哪些治疗有效及其原因。”该研究的高级作者、加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院分子和医学药理学教授大卫·纳桑森博士表示。
胶质母细胞瘤因其抵抗细胞死亡（称为凋亡的过程）的能力以及对治疗的快速适应而难以治疗。传统的基因组精准医学使用DNA测序来识别肿瘤中的基因突变，并将其与靶向疗法匹配，但这种方法只能提供肿瘤潜在反应的快照。它通常无法预测治疗的成功，因为它没有考虑到脑肿瘤的遗传复杂性或癌细胞的动态行为。
为了克服这一挑战，纳桑森和他的团队研究了将功能分析与基因组数据结合，以考察胶质母细胞瘤对凋亡的抵抗。为此，研究团队使用了一种特殊的技术称为BH3分析，以了解这种系统在患者肿瘤样本中的工作原理。通过这种方法，科学家可以实时测量癌细胞对旨在触发细胞死亡的治疗的反应。
通过这种分析，研究团队发现标准疗法如放疗或化疗可以改变肿瘤自毁机制的工作方式，但这种效果取决于特定的基因特征，例如功能性p53基因。利用这些测试的结果，研究人员创建了一个名为GAVA的机器学习工具。该工具结合基因和功能数据，帮助预测胶质母细胞瘤肿瘤对特定治疗组合的反应。
在临床前模型中，GAVA有助于预测哪些肿瘤对标准癌症治疗与阻断某些蛋白质的药物组合反应最好。他们发现，针对BCL-XL蛋白（在帮助癌细胞避免死亡中起重要作用）的药物可以增强某些情况下治疗的有效性。
研究人员随后测试了一种名为ABBV-155的新实验药物，这是一种抗体-药物偶联物，设计用于靶向肿瘤中的BCL-XL，同时保留健康细胞。“我们发现将标准疗法与ABBV-155结合成功诱导了肿瘤缩小，这是我们在临床上相关的胶质母细胞瘤模型中很少观察到的现象，”纳桑森说，他也是UCLA健康科学部琼森综合癌症中心的研究员。“结果非常令人兴奋，我们希望这种方法能为患有这种毁灭性疾病的人开辟新的治疗方法。”
“这些发现为开发针对患者的靶向疗法提供了明确的路径，这些疗法可以显著改善被诊断为胶质母细胞瘤的患者的预后，”加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院神经肿瘤学杰出教授蒂莫西·克劳舍博士说，他是该研究的共同作者。研究人员现在正在努力在临床试验中测试这种组合，以评估其对患者的影响。
该研究的第一作者是加州大学洛杉矶分校分子和医学药理学系的博士候选人伊丽莎白·费尔南德斯。其他UCLA的作者包括威尔逊·梅、凯·宋、尼古拉斯·贝利、吉永金、何南朱、玛丽莎·皮奥索、保琳·杨、卡西迪·安德拉兹、迪米特里·卡德、琳达·利亚乌、李刚、威廉·永、福斯特·罗德里格斯、李静怡、杰西卡·李和托马斯·格雷伯。
该研究部分由谢莉和斯坦福·库兰德家庭基金会、国家脑肿瘤协会、库里叔叔基金会、齐林家族基金会、布鲁姆菲尔德基金会和美国国立卫生研究院的拨款资助。
(全文结束)
