一项由威尔康奈尔医学院、纽约基因组中心、哈佛医学院和马萨诸塞州总医院布莱根医院研究人员领导的研究表明，一种脑癌——胶质瘤往往会向更高恶性程度发展，这是因为胶质瘤细胞越来越倾向于转变为不成熟的、类似干细胞的状态。这些发现展示了现代实验室技术在阐明癌症发展过程中的强大作用，并可能为胶质瘤的未来治疗和预后措施提供指导。
研究人员于6月22日在《自然·遗传学》杂志上发表了他们的研究结果，他们将先进的单细胞分析技术和计算分析工具应用于IDH胶质瘤患者的原发性和复发性肿瘤样本。这类肿瘤影响年轻成年人，由称为异柠檬酸脱氢酶(IDH)的酶的突变驱动。IDH胶质瘤通常起源于生长缓慢的肿瘤，其DNA上具有异常高水平的基因沉默甲基化标记，但随后会失去许多这些标记，变得生长更快且更具侵袭性。分析表明，这种进行性低甲基化导致胶质瘤细胞处于不成熟、难以杀死状态的频率增加。
"这些肿瘤在大脑中变得更加具有侵袭性，也更难治疗，"该研究的共同高级作者、威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心及英格兰研究所精准医学中心成员、比布利奥维茨家族医学教授丹·兰道博士表示。兰道博士也是纽约基因组中心的核心教员，以及纽约长老会/威尔康奈尔医学中心的肿瘤学家。"我们在本研究中采用的方法为我们提供了长期以来一直寻求但从未获得过的这一过程的详细图景。"
该研究的另一位共同高级作者是马萨诸塞州总医院布莱根癌症研究所病理学和克兰茨家族癌症研究中心教授马里奥·苏瓦博士。共同第一作者是诺村雅史、拉米亚·拉维拉姆和约书亚·S·席夫曼博士。
兰道和苏瓦博士帮助开创了在单个细胞中记录多层信息以及分析由此产生的大型多维数据集的先进方法的开发和使用。将这些工具应用于癌症研究，他们一直在更精细的细节上绘制恶性肿瘤的进化过程，创建癌症的"祖先树"并揭示进展的驱动因素。
在这项研究中，研究人员将这种方法应用于36个肿瘤样本，这些样本包括从同一批患者在不同时间点、不同癌症等级采集的样本。所有患者都为研究提供了知情同意。研究人员使用他们的新工具绘制了IDH胶质瘤从低等级到高等级的典型发展过程，展示了DNA甲基化、DNA突变和基因活动模式如何随着时间在这些肿瘤中发生变化。首次使用单细胞、多模态分析技术（而非传统的整体组织分析），结果表明IDH胶质瘤的进展始终与所有癌细胞中的低DNA甲基化水平相关。
该分析将这种低甲基化与类干细胞胶质瘤细胞频率的增加联系起来。癌症中的干细胞以其改变其特性的能力（称为可塑性）以及在组织内侵入性扩散而闻名。研究结果指出了几种将甲基化丧失与更多类干细胞行为联系起来的潜在机制，包括本应在神经干细胞中活跃的基因的异常去沉默。
"这是首批提供关于为什么低甲基化使这些胶质瘤恶化的详细信息的研究之一，"马萨诸塞州总医院布莱根癌症研究所病理学和克兰茨家族癌症研究中心教授马里奥·苏瓦博士表示。
他补充说，这些结果可能有助于解释为何用于治疗IDH胶质瘤的IDH抑制剂药物（一种促使胶质瘤细胞向更成熟、分化、生长较慢状态转变的药物）似乎只对部分患者有益。
"我们希望在未来的研究中调查的一种可能性是，无反应的胶质瘤具有更多的低甲基化，这使得药物更难发挥作用，"他说。
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