弗雷德哈奇癌症研究中心的研究人员比较了16对移植受者和供者的血样，其中一些样本是在移植后超过45年采集的。这项研究由Laurie Fronek撰写，于2025年1月10日发布。
弗雷德哈奇临床研究员Masumi Ueda Oshima博士（弗雷德哈奇档案照片）
在接受异基因干细胞移植后，受者的身体面临一个艰巨的任务：从捐赠者提供的少量“种子”细胞中重建整个血液生成系统和免疫系统。为了实现这一目标，这些捐赠的细胞必须不断复制。这种循环可能会使受者面临风险，如果新的有害突变出现或捐赠细胞中存在的突变被多次复制。来自弗雷德哈奇癌症中心的研究人员着手确定这些问题的普遍性。结果发表在《科学转化医学》上，令他们感到惊讶。
在这次问答中，主要作者Masumi Ueda Oshima博士解释了这项研究及其影响。Ueda Oshima是弗雷德哈奇临床研究部的副教授。
你们试图通过这项研究回答什么问题，为什么？
当我们进行异基因干细胞移植时，我们只将供者的一小部分干细胞移植到受者体内，而这些少量的细胞必须为受者重新创建全新的血液生成系统和免疫系统。这意味着这些细胞在受者体内必须比在供者体内更频繁地分裂，因为供者可以正常生活。
我们的基本问题是：受者体内干细胞的增加复制是否会比供者体内引起更多的DNA变化和更多突变，尤其是在多年甚至几十年后？
为什么突变的增加会引起关注？
如果移植的干细胞随着时间的推移获得新的突变，那么有些突变可能会使受者更容易患上血液疾病，如骨髓增生异常综合征（MDS）或白血病。我们已经知道移植后供者来源的白血病发病率非常低。但我们仍然想知道，在经过长时间后，移植受者是否会存在潜在危险的突变。
你们是如何进行这项研究的？
我们在弗雷德哈奇有一个非常强大的移植受者长期随访计划。因此，我们可以联系到从1970年代起就在弗雷德哈奇接受移植的人们。我们联系了这些幸存者，询问他们是否愿意参与研究，并请求他们同意我们联系他们的供者。
对于这项研究，我们招募了16对移植后6至46年的受者-供者对。每对参与者通过邮寄方式寄给我们一份血样。然后我们与TwinStrand Biosciences合作，进行了高灵敏度的基因测序研究，比较受者与供者之间的突变情况。
我们还检查了弗雷德哈奇的研究细胞库，寻找移植时存档的供者DNA或细胞样本，最终找到了16对中的11对。这为我们提供了一个独特的机会，可以直接比较供者和受者血液细胞在移植后的多年间DNA变化情况。
这项研究不仅在科学上非常有趣，也体现了移植技术在弗雷德哈奇的发展和进步。据我所知，世界上没有其他机构能够进行此类研究，因为我们拥有长期的随访数据和历史样本。
你们的主要发现是什么？
我们的发现实际上并不是我们预期的结果。我们假设受者体内的细胞复制次数比供者多，因此突变率和突变频率会更高。但事实并非如此，我们并没有发现显著差异，包括与MDS和白血病相关的基因突变。
在11对有移植时供者样本的情况下，平均突变率——每年突变频率的变化——在供者和受者之间大致相同。供者为每年2%，受者为每年2.6%。这是直接比较两组人群血液细胞老化情况的一种方法。这一结果可以为医生和患者提供安慰，表明移植并不会导致更高的突变率。
你们还发现，绝大多数情况下，供者传递给受者的突变在受者体内并未显著扩增。能否解释一下这方面的情况？
我们发现了受者和供者共有的突变，这表明供者在移植时已经携带这些突变，并通过捐赠细胞传递给了受者。我们的任务是查看这些突变在移植多年后是否在同一水平上存在于两人之间，或者带有突变的细胞是否在受者体内获得了生长优势并过度增殖。
在16对受者-供者中，共有393个突变是受者和供者共同拥有的。只有5.6%的突变在受者体内显示出大于10倍的增长优势。重要的是，只有2个突变在受者体内的变异等位基因频率超过了2%。这表明供者传递的突变在我们研究的受者中并未显著扩增。
这项工作对谁可以捐赠干细胞有何影响？
使用老年供者进行异基因干细胞移植的一个担忧是，我们知道随着年龄增长，人们会有更多的突变。问题是，如果使用老年供者，他们的干细胞中含有更多突变，这些细胞移植给受者后，是否会增加供者来源白血病的发病率。
我们的结果显示，供者传递的突变在受者体内并未显著扩增，这让我们对使用老年供者更加放心。虽然我们的研究涉及的参与者数量较少，我们必须谨慎得出结论。而且，使用年轻供者在其他方面可能仍有优势，所以在有年轻供者的情况下，我们仍然优先选择年轻供者。但如果患者没有年轻供者，这项研究表明使用老年供者是可行的，无需担心供者的突变会在受者体内扩增。
这对基因疗法也有影响吗？基因疗法涉及取出并改变患者的干细胞，然后再将其移植回患者体内。
是的，这对基因疗法也有影响。基因疗法现在越来越多地用于治疗镰状细胞病和地中海贫血等疾病。尽管这些疗法与异基因干细胞移植不同，但有一些相似之处。对于基因疗法，我们从患者体内取出干细胞，再移植回患者体内，这些细胞需要在几十年内不断分裂，尤其是在患者较年轻时接受治疗的情况下。我们的研究表明，移植干细胞在多年后的复制似乎不会导致已存在的突变扩增。
你们下一步的研究方向是什么？
我们的队列是一个非常特殊的人群，他们在移植后多年仍然健康。我们没有研究所有移植受者，其中一些人可能在移植后发展出新的癌症或其他并发症。
进行一项更前瞻性和纵向的研究将会很有趣，跟踪移植受者在移植后1年、5年和10年的突变变化。如果我们研究更多的患者，我们将能够将DNA变化与临床结果相关联，如移植物抗宿主病风险或移植后的晚期效应。
我们还想了解在当前使用环磷酰胺预防移植物抗宿主病的时代，供者细胞在移植后的表现如何。
随着越来越多的移植受者活得更长，我们希望了解更多关于他们的血液细胞变化如何影响其健康和寿命。
我们已经在讨论与其他弗雷德哈奇研究人员的合作，不仅研究造血细胞，还要比较移植多年后供者和受者的免疫系统，研究这些配对样本的免疫细胞库和免疫功能。
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