大多数已知类型的DNA损伤通常由细胞自身的DNA修复机制修复，但新研究表明，某些形式的DNA损伤可以逃避修复并持续多年。这意味着这些损伤有多个机会生成有害突变，进而可能导致癌症。
来自惠康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）及其合作者的科学家们分析了数百个单细胞的家谱树，这些单细胞来自几位个体。研究团队通过细胞之间共享的突变模式构建了这些家谱树，表明它们有共同的祖先。
研究人员在家谱树中发现了意外的突变遗传模式，揭示了一些DNA损伤未被修复而长期存在。特别是在血液干细胞中，这种损伤可以持续两到三年。
这项研究于1月15日发表在《自然》杂志上，改变了我们对突变的看法，并对理解各种癌症的发展具有重要意义。
在我们的一生中，体内所有细胞的基因组都会积累称为体细胞突变的遗传错误。这些突变可能是由于环境暴露（如吸烟）或细胞内的日常化学反应引起的。
DNA损伤不同于突变。突变是指四个标准的DNA碱基（A、G、T或C）之一出现在错误的位置，类似于拼写错误；而DNA损伤则是DNA的化学改变，就像一个模糊的、无法辨认的字母。
DNA损伤可能会导致在细胞分裂期间的DNA复制过程中，基因序列被错误读取和复制，从而引入永久性的突变，这些突变可能促进癌症的发展。然而，DNA损伤本身通常会被细胞的修复机制迅速识别和修复。
如果研究人员能更好地了解突变的原因和机制，他们或许能够干预并减缓或消除这些突变。
在一项新研究中，桑格研究所的科学家及其合作者分析了数百个单细胞的家谱树数据。这些家谱树是基于基因组中细胞间共享的突变模式构建的，例如，具有许多共享突变的细胞有一个最近的共同祖先细胞，因此关系密切。
研究人员整理了七个已发表的家谱树数据集，即体细胞系统发育树。该数据集包括来自89位个体的103个系统发育树，涵盖了血液干细胞、支气管上皮细胞和肝细胞。
研究团队在家谱树中发现了意外的突变遗传模式，揭示了一些DNA损伤可以通过多轮细胞分裂而不被修复。这在血液干细胞中尤为明显，约15%至20%的突变是由一种特定类型的DNA损伤引起的，这种损伤平均持续两到三年，在某些情况下更长。
这意味着在细胞分裂过程中，每次尝试复制受损DNA时都可能犯不同的错误，从而从单一的DNA损伤源产生多种不同的突变。
重要的是，这为有害突变创造了多次机会，可能有助于癌症的发展。研究人员指出，尽管这些类型的DNA损伤发生率较低，但它们的持久性意味着它们可以引起与更常见DNA损伤一样多的突变。
总体而言，这些发现改变了研究人员对突变的看法，并对癌症发展具有重要意义。
惠康桑格研究所和巴茨癌症研究所的第一作者迈克尔·斯宾塞·查普曼博士（Dr. Michael Spencer Chapman）表示：“通过这些家谱树，我们可以追溯数百个细胞之间的关系，直到受精卵阶段，这意味着我们可以追踪每个细胞经历的分裂过程。”
“这些大规模、新颖的数据集使我们发现了这一意想不到的结果，即某些形式的DNA损伤可以在未经修复的情况下长期存在。这项研究是一个典型的探索性科学——你不知道你会发现什么，直到你去探究；你必须保持好奇心。”
惠康桑格研究所、惠康-MRC剑桥干细胞研究所和剑桥大学的作者艾米丽·米切尔（Emily Mitchell）表示：“在特别探索血液干细胞的家谱树时，我们发现了一种特定类型的DNA损伤，它导致了这些细胞中大约15%至20%的突变，并可以持续数年。”
“尚不清楚为什么这个过程只在血液干细胞中出现，而在其他健康组织中没有。知道DNA损伤是长期存在的，为我们提供了新的途径来调查这种损伤究竟是什么。随着我们对突变原因的更好理解，我们有一天可能能够干预并消除它们。”
惠康桑格研究所的首席作者彼得·坎贝尔博士（Dr. Peter Campbell），现为Quotient Therapeutics的首席科学官，表示：“我们已经确定了一些形式的DNA损伤，它们成功逃脱了我们的DNA修复机制，并在基因组中持续存在几天、几个月，甚至有时几年。”
“这些发现不符合科学家之前关于突变是如何获得的基本认识。这一范式的转变带来了新的思考维度，对研究社区在设计未来研究时非常重要。”
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