新综述提示肠道微生物组可能影响GLP-1药物疗效
新证据表明，微生物代谢产物不仅调节内源性GLP-1分泌，还可能影响GLP-1受体激动剂的治疗效果，这为肥胖和2型糖尿病的微生物组指导治疗策略提供了前景。
研究：GLP-1激动剂与肠道微生物组：双向关系。图片来源：Matt Fowler KC / Shutterstock
近期发表在《英国临床药理学杂志》的一篇综述中，作者团队研究了胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）与肠道微生物组之间的双向关系，并评估了其对代谢健康和个性化医学的意义。
背景
全球超过5亿人患有2型糖尿病，肥胖率持续上升。GLP-1RAs通过改善血糖调节、支持减重和降低心血管风险，改善了治疗效果。然而，一个重要的未解问题是，为何某些人对这些疗法的反应与其他人大不相同。
新研究表明，存在于胃肠道中的数万亿细菌组成的肠道微生物组可以影响代谢、免疫功能和激素信号传导。了解肠道细菌如何影响胰高血糖素样肽-1（GLP-1）活性可能有助于改进治疗策略。然而，从长远来看，仍需要进行人类机制研究。
微生物对GLP-1分泌的调节
肠道微生物组有助于调节由肠内分泌L细胞在肠道中分泌的激素GLP-1。GLP-1刺激胰岛素分泌，降低胰高血糖素，减缓胃排空，并诱导饱腹感。这些作用影响血糖和体重，这两者都是2型糖尿病和肥胖的核心因素。
当肠道细菌分解膳食纤维时，它们产生短链脂肪酸（SCFAs），包括乙酸、丙酸和丁酸。SCFAs激活L细胞上的G蛋白偶联受体（GPRs）41和43（也称为游离脂肪酸受体3和游离脂肪酸受体2），并参与细胞内信号通路。这种信号传导可以通过调节细胞内钙和环磷酸腺苷（cAMP）信号传导等机制刺激GLP-1释放，以及实验模型中描述的间接肠道-大脑代谢通路。丁酸还可以抑制组蛋白去乙酰化酶，增加前胰高血糖素基因的转录，支持持续的激素产生。
胆汁酸也调节GLP-1。初级胆汁酸如胆酸和鹅脱氧胆酸被肠道细菌转化为次级胆汁酸，如脱氧胆酸和石胆酸。这些物质激活Takeda G蛋白受体5（TGR5），增加cAMP和Epac介导的囊泡胞吐作用，促进GLP-1分泌。相比之下，法尼醇X受体（FXR）的激活会抑制GLP-1合成，表明了由微生物代谢塑造的动态平衡。
在菌群失调中，增加的脂多糖激活Toll样受体4（TLR4），触发核因子κB（NF-κB）信号传导和炎症细胞因子的产生，包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）。这种炎症降低了胰岛素受体底物-1的活性，可能损害GLP-1信号传导，可能导致胰岛素抵抗中药物效果降低。
GLP-1RAs如何重塑微生物组？
GLP-1RAs，包括利拉鲁肽、司美格鲁肽和度拉鲁肽，除了调节血糖外，还影响能量摄入、胆汁酸循环和肠道蠕动，这些都可能影响微生物组成。
临床和临床前研究表明，治疗可能会富集有益细菌，如嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila），并在一些研究中增加拟杆菌门（Bacteroidetes）同时减少厚壁菌门（Firmicutes）或与炎症相关的分类群。一些试验报告微生物α多样性和β多样性增加，而其他试验发现变化很小，表明个体之间以及研究设计、持续时间、饮食和伴随疗法的差异。
在2型糖尿病患者中，利拉鲁肽与较低的糖化血红蛋白（HbA1c）和体重、体重指数（BMI）的适度变化相关，同时嗜黏蛋白阿克曼菌丰度增加。在高脂饮食动物模型中，司美格鲁肽与降低的厚壁菌门/拟杆菌门比例、较低的炎症细胞因子和改善的葡萄糖耐量相关。
微生物变化可能不仅反映直接的药物效应。减少的热量摄入和体重减轻可以独立地改变微生物群落，而二甲双胍等药物也会重塑微生物组，这使得解释变得复杂。这些混杂因素凸显了需要进行控制的纵向研究，采用标准化的饮食监测，以及在可行的情况下进行代谢组学分析。
血糖控制以外的代谢影响
除了血糖控制外，动物研究表明GLP-1RAs可能影响肝脏甘油三酯水平、脂肪代谢以及白色脂肪组织向棕色脂肪组织的转化。司美格鲁肽与腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号传导和肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）相关基因表达增加相关。
粪便微生物群移植实验表明，将治疗动物的微生物群转移到抗生素处理的受体可以重现体重和胰岛素敏感性的改善，表明微生物变化可能是功能相关的而非偶然的。
对于使用这些疗法减重的个体，微生物的贡献可能有助于解释即使在饮食模式波动时也能持续获益的原因。然而，人类因果数据仍然有限，缺乏明确的患者粪便微生物群移植研究。
精准医学与预测潜力
治疗反应的变异性仍然是一个主要的临床挑战。在一项针对52名2型糖尿病患者的初步研究中，对GLP-1RAs有反应者与无反应者相比具有不同的基线微生物特征。如多氏拟杆菌（Bacteroides dorei）和菊粉利用罗斯伯里氏菌（Roseburia inulinivorans）等物种与HbA1c的更大降幅相关。
使用微生物特征的机器学习模型在小队列中取得了有希望的（尽管是初步的）预测准确性，这表明微生物组分析可以支持更个性化的治疗选择。
多组学方法和"肠道芯片"微流控系统可能阐明改变微生物组成是否可以增强药物疗效或减少变异性，可能支持定制治疗而非试错式处方。
结论
现有证据表明，GLP-1RAs和肠道微生物组通过代谢和炎症途径相互影响。微生物代谢产物调节GLP-1分泌，而GLP-1RAs可能重塑微生物组成并可能放大代谢益处。尽管临床前研究结果表明其功能相关性，但人类的因果证据仍然有限。微生物特征可能部分解释治疗反应的差异，支持对个性化医学的兴趣。未来研究应包括控制饮食参数、纵向随访和针对微生物组的干预措施，以更好地定义宿主-微生物-药物相互作用，并改善肥胖和2型糖尿病管理的长期结果。
期刊参考文献：
- Kamath S, Chan NSL, Joyce P. (2026). GLP-1激动剂与肠道微生物组：双向关系. 英国临床药理学杂志, 1-17. DOI: 10.1002/bcp.70487
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