人类肠道和大脑之间存在一条科学家数十年来一直在绘制的“热线”。营养物质如糖和脂肪会触发信号，从消化道迅速传送到神经中枢，引导从渴望到饱腹感的各种反应。然而，过去人们认为大脑可能监测结肠中数万亿微生物的想法听起来几乎像科幻小说——直到现在。
新证据显示，常驻细菌的化学“对话”可以实时影响神经系统，在几分钟内塑造行为，例如我们吃多少。这些发现描绘出一种与味觉和嗅觉并列的神经益生“第六感”，它在微生物引发问题或浪费宝贵热量之前对其动态监控。
大脑如何监测肠道
大多数肠道微生物聚集在结肠中，它们分解残留物并合成人体无法自行产生的维生素。在这一过程中，它们释放出蛋白质碎片，这些碎片在肠道环境中不断循环。
其中最常见的一种是鞭毛蛋白，这是许多细菌用于运动的旋转尾巴的基本构成单位。
鞭毛蛋白长期以来被认为会触发免疫系统的警报，但免疫反应的速度通常以小时计，而非秒级。如果大脑要在进食过程中而非之后作出反应，必须存在一种更快的沟通方式。
现在，杜克大学医学院的研究人员已经追踪到这种沟通方式，它与一种名为“神经足细胞”（neuropod cells）的罕见感觉细胞有关，这些细胞嵌在结肠内壁中。
每千个上皮细胞中不到一个属于神经足细胞，但这些“间谍”直接连接到迷走神经的纤维上，迷走神经是连接肠道和大脑的主要信息高速公路。
微小传感器的巨大影响
小肠中的神经足细胞早已因其能“品尝”营养物质而闻名。新研究显示，它们在结肠中的“表亲”携带一种名为 Toll 样受体 5（TLR5）的受体，这种受体在免疫细胞中也广为人知，用于监测细菌的鞭毛蛋白。
当鞭毛蛋白与 TLR5 结合时，神经足细胞释放肽 YY（PYY），这是一种抑制食欲的激素，并向迷走神经发出电脉冲。
在实验室培养皿中，大约四分之一的孤立神经足细胞在鞭毛蛋白出现的几秒钟内就出现了钙火花——这是激活的明确标志。阻断 TLR5，这些闪光就消失了。
“我们很好奇，身体是否能够实时感知微生物模式，而不仅仅作为免疫或炎症反应，而是作为一种实时引导行为的神经反应，”杜克大学医学院医学和神经生物学教授、该研究的资深作者 Bohórquez 表示。
鞭毛蛋白与迷走神经
为了验证这种微观信号通路在活体动物中是否重要，科学家将一根头发般细的管子插入小鼠的结肠中，并滴入纯化的鞭毛蛋白。几分钟内，颈部的电极记录到迷走神经活动的激增。
这些过夜禁食的小鼠在进食前犹豫不前，并在接下来的一小时内明显吃得更少。这种影响在大约三小时后消退——刚好足够肠道清除其最新一批营养物质。
当同样的实验在基因工程改造后仅在神经足细胞中缺乏 TLR5 的小鼠身上进行时，神经活动保持平静，动物继续进食。随着时间推移，这些小鼠体重增加，尽管它们的激素水平、血糖和肠道炎症保持正常。从一小群细胞中移除单一受体，悄悄地解除了对食物摄入的刹车。
解剖肠道-大脑通路
这条通路的步骤像多米诺骨牌一样排列：鞭毛蛋白与神经足细胞上的 TLR5 结合，细胞释放 PYY，PYY 激活迷走神经末梢的 Y2 受体，电信号迅速传送到脑干中的食欲中枢。
在任何一点上干扰——阻断 TLR5、阻止 PYY 释放或沉默 Y2 受体——都会切断信号。这种反应的速度以毫秒计，与瘦素或胃饥饿素等激素信号（其浓度在数小时内变化）截然不同。
通过快速反应，肠道可以在下一口食物之前持续跟踪微生物活动并调整摄入量。
Bohórquez 表示：“展望未来，我认为这项工作将对更广泛的科学界解释我们的行为如何受到微生物影响特别有帮助。”
“一个明确的下一步是研究特定饮食如何改变肠道微生物景观。这可能是肥胖或精神疾病等病症谜题中的关键一环。”
神经足细胞、鞭毛蛋白与食欲
这一发现将肠道细菌与营养物质、拉伸感受器和激素并列，成为直接参与食欲控制的因素。
由于神经足细胞通路在结肠局部工作并通过现有神经与大脑对话，未来可能通过靶向治疗而避免全身副作用。
模仿鞭毛蛋白信号的药物，或调整饮食以支持其鞭毛蛋白对 TLR5 影响最强的细菌，可能以比当前食欲抑制剂更自然的方式帮助控制暴饮暴食。
新兴的迹象还表明，该通路可能与情绪中枢交流。迷走神经延伸到与情绪有关的脑区，PYY 也与饭后平静感有关。如果微生物的鞭毛蛋白也能影响这些区域，微生物组可能不仅决定我们吃多少，还决定我们吃的时候感觉如何。
知识越多，未知也越多
该研究使用的鞭毛蛋白来自 Salmonella typhimurium，这种细菌更出名的是导致食物中毒，而非友好的肠道“清洁工”。无害的共生细菌携带的鞭毛蛋白略有不同。
这些差异是否调节神经足细胞反应，从而根据主导微生物的不同而调整食欲？大脑是否将所有鞭毛蛋白视为相同的“减速”信号，还是能够区分良性游客和粗暴入侵者？
要回答这些问题，需要能够按需更换微生物菌株的工具，以及在正常进食过程中实时报告神经足细胞活动的传感器。
随着这些工具的出现，科学家预计可以绘制出细菌信号与营养信号如何融合以微调饮食行为的完整图景。
总结来说，肠道细菌可以通过一种闪电般的神经通路告诉大脑放下叉子，通过闪现蛋白质“徽章”传递信号。这一发现将神经足细胞置于一种新确认的“神经益生感”核心位置，它在每餐之间维持宿主与微生物之间的和平。
该研究全文发表于《自然》（Nature）期刊。
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