在阿尔茨海默病（痴呆症的主要病因）中，作为大脑免疫防御者的微胶质细胞可以同时扮演保护者和攻击者的角色，影响疾病的发展进程。
来自西奈山医学院的研究人员与德国科隆马克斯·普朗克衰老生物学研究所、洛克菲勒大学、纽约市立大学以及其他国际合作伙伴的同事密切合作，发现了一种独特的具有神经保护作用的微胶质细胞群体，这可能指向阿尔茨海默病的一种新的治疗方法。
在11月5日发表在《自然》杂志上的一项研究中[DOI: 10.1038/s41586-025-09662-z]，研究团队报告称，表达减少的转录因子PU.1并同时表达淋巴样受体CD28的微胶质细胞能够限制神经炎症，并减缓大脑中淀粉样斑块的积聚和神经毒性tau蛋白的扩散，这是阿尔茨海默病病理的主要特征。
PU.1是一种与特定DNA序列结合以控制遗传信息转录的蛋白质，决定基因何时以及如何开启或关闭。CD28是T细胞表面发现的一种共刺激受体，有助于启动和维持有效的适应性免疫反应。
利用阿尔茨海默病小鼠模型、人类细胞和人类脑组织，研究人员证明降低PU.1可以促进微胶质细胞上淋巴样免疫调节受体蛋白的表达。尽管数量很少，但这些具有神经保护作用的微胶质细胞对大脑炎症产生广泛的抑制作用，并在小鼠中保护认知功能和生存能力。研究人员发现，从这一小部分微胶质细胞中删除CD28会加剧炎症并加速斑块生长，突显了CD28在保护性微胶质细胞活动中的关键作用。
微胶质细胞在阿尔茨海默病中不仅仅是破坏性反应者——它们可以成为大脑的保护者。这一发现扩展了我们对微胶质细胞状态的显著可塑性及其在多种大脑功能中的重要作用的早期观察。这也强调了国际合作在推进科学进步中的至关重要的重要性。
Anne Schaefer博士，西奈山医学院Nash家族神经科学系教授、弗里德曼脑研究所胶质生物学中心联合主任、马克斯·普朗克衰老生物学研究所所长、该论文的资深作者
"看到免疫学家长期熟知的在B细胞和T淋巴细胞中起作用的分子也能调节微胶质细胞活动，这非常引人注目。"洛克菲勒大学免疫学、病毒学和微生物学Plutarch Papamarkou教授、该论文的合著者Alexander Tarakhovsky博士补充说，"这一发现正值调节性T细胞作为免疫的主要调节者获得重大认可之时，突显了跨细胞类型的免疫调节的共同逻辑。这也为阿尔茨海默病的免疫治疗策略铺平了道路。"
这项研究建立在西奈山医学院基因组学Jean C.和James W. Crystal教授、遗传学和基因组科学系主任、西奈山罗纳德·M·勒布阿尔茨海默病中心创始主任、该研究的资深合著者Alison M. Goate博士的开创性遗传工作基础上，她确定了SPI1（编码PU.1的基因）中的一个常见变异与阿尔茨海默病风险降低相关。
Goate博士表示："这些结果为为什么较低的PU.1水平与降低阿尔茨海默病风险相关提供了机制解释。"
PU.1-CD28轴的发现为理解保护性微胶质细胞状态建立了一个分子框架，并突显了针对微胶质细胞的免疫疗法改变阿尔茨海默病病程的潜力。
这项工作由美国国立卫生研究院、欧洲研究理事会、Stavros Niarchos基金会、治愈阿尔茨海默病基金会、Freedom Together基金会、Belfer神经退行性疾病联盟补助金、马萨诸塞州生命科学中心、Robin Chemers Neustein博士后奖学金、Alfred P. Sloan基金会、阿尔茨海默病协会、BrightFocus基金会、美国国家多发性硬化症学会、临床和转化科学奖资助。
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