哈佛医学院研究人员开发的一种新型人工智能工具，有望大幅提升我们诊断和理解罕见遗传疾病的能力。
人类基因组包含数万个影响细胞蛋白质合成的微小基因变化，称为变异。然而其中仅少数真正致病。科学家面临的挑战在于，如何从海量无害变异中识别出有害的致病变异。
为解决这一难题，哈佛医学院（HMS）研究团队及其合作者推出了popEVE——一种基于机器学习的模型。该模型根据致病可能性对个人基因组中的每个变异进行评分。与多数现有工具不同，popEVE将这些变异置于连续光谱上，便于临床诊断和研究中的优先级排序。
发表在《自然·遗传学》期刊的研究显示，popEVE能可靠区分良性与致病变异，甚至可预测某变异更可能导致儿童期或成年期死亡。该模型已识别出100多个此前未知的、导致罕见未确诊疾病的基因改变。
"我们的目标是开发一种按疾病严重程度排序变异的模型——为个人基因组提供经临床验证的优先级视图。"
戴博拉·马克斯（Debora Marks），研究共同资深作者、哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所系统生物学教授
研究团队期望popEVE能帮助临床医生更快速准确地诊断单变异遗传疾病，特别是罕见疾病。该模型还可用于识别遗传疾病的新型药物靶点。该工具与哈佛医学院社区在罕见病诊疗领域的多项努力相辅相成，包括开展研究、构建AI工具及参与全国性合作。
从EVE到popEVE
随着基因组测序技术日益普及，医生现在能获取患者基因变异的海量数据。但当面对疾病关联性不明确的变异时，确定患者症状的致病原因往往耗时长、效率低且结论模糊，导致许多罕见或非典型遗传疾病患者多年无法确诊。
数年前，马克斯实验室开发了名为EVE的生成式AI模型。EVE利用跨物种深度进化数据，学习生物学中保守的突变模式——这些洞见帮助预测人类基因变异如何影响蛋白质功能。然而EVE及其他现有模型存在局限：难以跨不同人类基因比较变异以评估健康风险等级。
"这促使我们寻找更优方法对跨基因变异进行优先级排序，尤其要帮助临床医生定位患者症状的根本原因。"哈佛医学院马克斯实验室研究学者、新研究首席作者罗斯·奥伦布赫（Rose Orenbuch）解释道。
为构建popEVE，研究人员在原模型基础上增加两大核心组件：学习氨基酸序列的大语言蛋白质模型，以及反映自然遗传变异的人类群体数据。这些改进使模型能跨基因比较变异评分，这对临床应用至关重要。
马克斯表示："通过整合跨物种与种内数据，popEVE不仅能捕捉变异对蛋白质功能的破坏程度，更能评估这种破坏对人类生物学的关键影响。"
popEVE的实战验证
研究人员在已知遗传变异和真实案例中测试popEVE时，模型展现出强劲性能：
- 准确区分致病性与良性变异
- 有效鉴别健康个体与严重发育障碍患者
- 预测变异是否可能导致儿童期或成年期死亡
- 判断突变是遗传获得还是自发产生（即使缺乏父母基因数据）
关键的是，popEVE未显示显著的祖先偏见。它在不同遗传背景的个体中表现一致，避免了致病变异数量的过度估计。
为评估临床潜力，研究人员将popEVE应用于约30,000名未确诊的严重发育障碍患者队列。
"这些疾病我们推测由单变异引发且具有遗传性，但始终未能找到致病变异。"
罗斯·奥伦布赫，研究首席作者、哈佛医学院研究学者
借助popEVE，团队成功为其中约三分之一的病例锁定可能诊断。最重大突破是模型在123个此前从未与发育障碍相关的基因中，识别出疾病关联变异。后续独立研究已证实其中25个基因确为致病基因，进一步验证了popEVE挖掘罕见疾病隐性遗传因素的能力。
推动popEVE临床应用
马克斯团队正努力推动popEVE在临床和研究中的广泛应用。该模型已通过在线平台开放使用，用户可通过交互式可视化探索变异评分。界面包含热力图（深紫至黄色表示疾病严重程度）、详细变异列表，以及按变异评分着色的3D蛋白质结构，多维度展示特定突变对蛋白质功能的影响。
团队正与多家顶尖机构合作，包括波士顿儿童医院儿童罕见病协作中心、费城儿童医院人类遗传学部，以及威康桑格研究所合作的英国基因组学中心。巴塞罗那国家基因组分析中心的临床研究员已使用popEVE解读患者变异，促成多例罕见病确诊。
"感觉我们离popEVE融入日常诊断流程又近了一步，"奥伦布赫表示，"该模型对常规基因检测未确诊的患者尤其有价值。这些案例需要跳出已知致病基因范围，而popEVE已发现大量候选基因。"
尽管模型仍需进一步验证以确保临床应用的准确性和安全性，研究团队对其潜力充满信心。他们期望popEVE能增强临床医生使用计算工具辅助基因诊断的信心。为扩大影响力，研究人员正将popEVE评分整合至ProtVar和UniProt等全球通用的变异与蛋白质数据库，便于科学家跨基因比较变异评分。
马克斯强调："我们认为，基于预测疾病严重程度的变异优先级排序将提高诊断成功率，并最终为更优治疗方案和药物发现铺平道路。"
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