在2024年10月23日，英国药品和医疗产品监管局（MHRA）批准了第二款可延缓阿尔茨海默病发展的药物——多奈单抗（donanemab）。这意味着MHRA认定多奈单抗对英国阿尔茨海默病患者安全有效。
然而，多奈单抗不会在英国国家医疗服务体系（NHS）中提供。该决定基于NHS提供该药物的成本与其为患者带来的益处之间的权衡。
您可能记得，他们此前对类似药物仑卡单抗（lecanemab）也做出了相同决定。
我们理解这一消息对许多人来说令人失望。本文将详细解释该决定及此类治疗的发展背景。
2023年5月，制药公司礼来公司（Eli Lilly & Company）公布了新型阿尔茨海默病药物多奈单抗的临床试验初步积极结果。Kisunla是多奈单抗的商品名，您可能也会听到这个名称。
与仑卡单抗（英国首个成功针对阿尔茨海默病本身的获批药物）类似，多奈单抗的效果有限。但它展示了痴呆症研究正加速迈向改变生命的治疗方法。
我们知道这一消息将引发诸多疑问。因此，我们在此解答了痴呆症研究信息热线和社交媒体上最常见的问题。
多奈单抗是什么？
多奈单抗与仑卡单抗一样，属于单克隆抗体类药物。抗体是免疫系统的一部分，通过结合有害蛋白将其清除。
多奈单抗包含可结合淀粉样蛋白（amyloid）的抗体，这种蛋白在阿尔茨海默病早期阶段会在大脑中累积。该治疗针对疾病根本原因，不同于当前仅能缓解症状的可用疗法。
科学家长期推测，清除阿尔茨海默病患者大脑中的淀粉样蛋白将延缓疾病发展，使其更长时间保持独立生活能力和较轻症状。两款药物的试验结果证实了这一观点。
医生通过手臂静脉输注给药，因此试验参与者每月需在诊所停留数小时。这与仑卡单抗不同，后者需每两周给药一次。
多奈单抗的有效性如何？
礼来公司的TRAILBLAZER ALZ-2临床试验显示，多奈单抗在一年内减缓了症状恶化，包括记忆力、思维能力和日常活动能力。
该国际试验纳入1700多名早期阿尔茨海默病患者，通过与安慰剂（dummy drug）对比，测试其减缓疾病进展的效果及安全性。
与仑卡单抗不同，患者在大脑淀粉样蛋白清除后无需继续服用多奈单抗。这意味着目前患者无需长期用药。试验中，近半数服用多奈单抗者可在一年内停药，随后在试验剩余阶段改用安慰剂。
研究人员在一年后及十八个月时对参与者进行了记忆力和思维能力的多项指标测试。
关键结果
- 与安慰剂相比，多奈单抗使低中水平tau蛋白患者的记忆和思维能力下降速度减缓约三分之一（35%）。tau蛋白同样与阿尔茨海默病相关，但比淀粉样蛋白累积更晚出现。这表明多奈单抗在疾病最早阶段给药效果最佳。
- 近半数（47%）服用多奈单抗者的症状一年内未显著恶化，而安慰剂组仅为29%。
- 对低中水平tau蛋白患者，该药物还将管理财务、驾驶和进行爱好的日常活动能力恶化风险降低40%。
- 多奈单抗对高水平tau蛋白患者效果不显著。
- 最后，与安慰剂相比，服用多奈单抗者在18个月内疾病进展至下一阶段的风险降低39%。
对约200名处于认知障碍最早阶段的试验者，该药物效果显著。但由于该组人数过少，难以确认所观察到的60%减缓率是否为真实效果。尽管如此，部分报纸在2023年5月的初期报道中引用了这一数据。
礼来公司目前正在更大规模的早期认知障碍人群中试验多奈单抗，以验证其是否真能将衰退速度减缓60%。
由于90%的试验参与者为白人，我们尚不清楚该药物对其他种族人群的效果是否相同。这在医学研究中很常见。研究人员需开展更多试验，以验证多奈单抗在多元人群中的安全性和有效性。
由于试验仅持续18个月，我们尚不了解多奈单抗的长期影响。礼来公司后续研究正考察该药物的长期效果及其对不同阶段阿尔茨海默病的作用。
何处可获得多奈单抗？
多奈单抗不在NHS提供范围内。某些专科私立医疗机构已开始在特定诊所提供该药物。
多奈单抗年费用约为6万至8万英镑。但需注意，仍有 ongoing 临床试验允许符合特定条件者免费获取该药物。欲了解详情，请联系 infoline@alzheimersresearchuk.org 或致电 0300 111 5111。
与仑卡单抗不同，服用多奈单抗者在淀粉样蛋白水平降至阈值以下或18个月后即可停药。这意味着多奈单抗的长期成本可能低于仑卡单抗。
每位患者的多奈单抗总费用取决于用药时长。
多奈单抗是否在NHS提供？
2025年6月，NHS决策机构英国国家健康与护理卓越研究院（NICE）拒绝在英格兰和威尔士使用多奈单抗。苏格兰药品联盟（SMC）也做出了相同决定。
为何NHS不提供多奈单抗？
多奈单抗的成本不仅限于药物本身。提供此类药物需彻底改变诊断流程。
考虑使用多奈单抗者需在两个阶段接受检测：诊断期间及整个治疗过程。
诊断阶段
目前每50名阿尔茨海默病确诊者中仅1人接受过确定是否适用此类药物所需的深度检测。为使人们获得多奈单抗，NHS需改革痴呆症诊断方式，包括：
- 设立专科诊所诊断阿尔茨海默病
- 通过PET扫描或腰椎穿刺定期检测淀粉样蛋白
- 进行APOE4基因检测（详见下文"多奈单抗安全吗？"部分）
现有全科诊所和记忆诊所将面临更高需求，因为若有可延缓阿尔茨海默病的治疗，更多人会因记忆和思维问题寻求帮助。众所周知，这些服务已严重超负荷。因此政府还需增加投入。
无论是否考虑新治疗，痴呆症患者都应获得早期准确诊断。专家争论这些关联成本是否应计入"治疗总成本"。鉴于英国三分之一痴呆症患者从未获得正式诊断，无论新治疗是否纳入NHS，变革势在必行。
收集更多数据对解决NICE提出的不确定性至关重要。因此，阿尔茨海默病研究英国（Alzheimer's Research UK）、阿尔茨海默病协会（Alzheimer’s Society）、痴呆症英国（Dementia UK）、阿尔茨海默苏格兰（Alzheimer Scotland）和皇家精神病学院（Royal College of Psychiatrists）联合呼吁NHS在临床试验环境外实施强制数据收集。
我们也在推进阿尔茨海默病血液检测，可更早检测淀粉样蛋白并诊断疾病。我们希望这将改变记忆服务的运作方式，最终实现更准确、更早且更经济的诊断。
治疗阶段
若某人符合多奈单抗使用条件，NHS目前缺乏设施提供以下额外成本项目：
- 每月多奈单抗静脉输注
- 治疗期间定期脑部MRI扫描
- 每三个月例行随访
- 定期监测副作用（包括脑肿胀和出血）
鉴于多奈单抗对阿尔茨海默病进展的延缓效果有限，NICE认为英国医疗系统获益不足以抵消彻底改革当前诊断和治疗流程的巨额成本。
谁符合多奈单抗使用条件？
多奈单抗专为阿尔茨海默病早期患者设计。仅适用于经诊断为轻度阿尔茨海默病或轻度认知障碍（MCI）且脑部存在淀粉样蛋白累积证据者。这需通过脑脊液检测（腰椎穿刺）或脑部PET扫描确认。
许多专家推测，在tau蛋白水平较高的疾病后期阶段，多奈单抗可能无效，尽管试验尚未验证。
不幸的是，这意味着目前大多数阿尔茨海默病患者不适合该治疗，因多数人确诊时间较晚。
我们需要改进早期诊断，以确保符合条件者被识别。这包括更广泛提供腰椎穿刺和PET扫描的淀粉样蛋白检测，使医生能确定英国哪些人适用该治疗。早期诊断的这些改进将使数千人获得多奈单抗资格。
具有合适诊断且脑部存在淀粉样蛋白者还需进行APOE4基因检测。携带两份APOE4基因者发生脑肿胀和出血（称为"ARIA"）等副作用风险更高，因安全问题将不符合用药条件（详见下文）。
因安全问题，脑淀粉样血管病患者不适用多奈单抗。同样，服用抗凝剂者因脑肿胀和出血风险增加也不适用。
多奈单抗安全吗？
仑卡单抗和多奈单抗均引发一种令人担忧且认知不足的副作用——ARIA（"淀粉样蛋白相关影像学异常"）。该名称描述了MRI脑部扫描显示的脑结构变化及肿胀或出血，部分情况可能危及生命。
接受多奈单抗者中，四分之一参与者扫描显示脑肿胀，二十分之一出现症状。
据礼来公司称，每100名参与者中不到两人在服用多奈单抗后发生严重脑肿胀，但包括两名死于该状况者及一名严重脑肿胀后死亡者。
医生观察到，多奈单抗组约三分之一出现脑出血，安慰剂组约为二十分之三。
在普通人群中，每100人有两人遗传两份APOE4基因。因该基因增加阿尔茨海默病风险，每100名患者中有15人携带两份。
携带两份APOE4基因者更易发生ARIA。在TRAILBLAZER-ALZ 2试验中，服用多奈单抗者中约二十分之八的两份APOE4基因携带者发生脑肿胀（ARIA-E），而无该基因者仅为二十分之三。
尽管如此，科学家对ARIA认知有限，包括其是否会随时间恶化。因此，长期研究正密切监测多奈单抗和仑卡单抗等药物的相关风险，监管机构将据此决定是否批准这些药物。
除ARIA外，服用多奈单抗者的其他副作用包括静脉输注引发的反应，这在同类药物中并不罕见。
ongoing 研究正进一步考察其安全性。
该药物对血管性痴呆或路易体痴呆等其他类型痴呆有效吗？
目前多奈单抗仅针对阿尔茨海默病患者。因其靶向淀粉样蛋白——科学家认为该蛋白在阿尔茨海默病发展中起关键作用。在其他类型痴呆中其作用较小，因此不太可能对导致痴呆的其他疾病有效。
除多奈单抗外，全球有130多种药物处于痴呆症治疗的临床试验阶段。在阿尔茨海默病研究英国，我们相信其他类型痴呆的治疗方法问世只是时间问题。
靶向淀粉样蛋白的药物（如仑卡单抗和多奈单抗）有何区别？
淀粉样蛋白斑块在大脑中分阶段累积。不同抗淀粉样蛋白药物在不同阶段结合该蛋白。我们尚不清楚为何这使某些药物在治疗症状上更有效。
仑卡单抗在淀粉样蛋白开始形成纤维时靶向结合，而多奈单抗则在这些纤维聚集成较大斑块后结合。
多奈单抗是第二款被证实可针对根本病因并延缓阿尔茨海默病发展的药物。但由于两项试验差异显著，无法直接比较这些药物，因此无法得出确切结论。
多奈单抗可在诊断的哪个阶段给药？
多奈单抗专为阿尔茨海默病早期患者设计。试验中参与者均经脑脊液检测或PET扫描证实患有轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默病。许多专家推测其在疾病后期阶段可能无效，尽管试验尚未验证。
多奈单抗获批将如何改变英国痴呆症研究？
我们认为批准第二款延缓阿尔茨海默病的药物将：
- 进一步巩固英国作为痴呆症研究国际领导者的声誉
- 吸引更多商业投资进入英国临床试验
- 加速推动更快更准确的诊断方法（如血液检测）
- 最终使未来将患痴呆症、照顾患者或两者兼有的二分之一人口受益
既然研究证明导致痴呆的疾病可被延缓，研究人员对工作重燃希望和信心。这将吸引制药公司更多资金，鼓励更多人参与研究，并加速治愈研究进程。
如何参与试验？
了解参与痴呆症研究（包括临床试验）的最佳途径是通过全国注册平台"Join Dementia Research"。注册时提供健康状况、年龄和联系方式等个人信息，系统将根据这些信息为您匹配合适的研究项目。
注册不承诺参与特定研究，仅允许研究项目找到愿意的志愿者。
目前Join Dementia Research正招募多奈单抗试验参与者。您可在此注册。
也可致电痴呆症研究信息热线0300 111 5 111（周一至周五9:00-17:00）了解更多。
若您近期被诊断为轻度认知障碍或阿尔茨海默病，并愿分享故事以激励他人或助力我们的工作，请通过 stories@alzheimersresearchuk.org 联系我们。
阿尔茨海默病研究英国如何帮助痴呆症患者获取新治疗？
仑卡单抗和多奈单抗均不会在NHS提供。虽然我们不应质疑基于MHRA决定的药物安全性和有效性，但当决策未体现痴呆症对全社会的总成本时，我们应质疑其成本效益。
2024年，痴呆症对英国经济的总成本估计达420亿英镑。
无偿护理（常由亲友提供）占痴呆症成本的50%。第二大成本为社会护理，重度痴呆患者护理费用是轻度患者的三倍。
随着确诊人数增加，预计到2040年痴呆症总成本将升至900亿英镑。NICE的决定未基于阿尔茨海默病对全社会的广泛成本。阿尔茨海默病研究英国与其他专家已在仑卡单抗初步拒批后向NICE提出此关切，希望推动变革。
在阿尔茨海默病研究英国，我们不会停止，直至找到治愈痴呆症的方法。尽管多奈单抗和仑卡单抗前景可观，但其效果有限且无法完全阻止疾病进展。要真正遏制痴呆症，我们可能需要将这些药物与靶向淀粉样蛋白以外其他致病过程的药物联用。
因此，我们需要继续探索其他治疗途径，以找到下一代有效疗法。诸如我们的药物发现联盟（Drug Discovery Alliance）等举措至关重要，该联盟汇聚牛津大学、剑桥大学和伦敦大学学院的世界顶尖科学家，致力于解锁治疗阿尔茨海默病及其他类型痴呆的新途径。您可通过我们最近的在线公众活动了解新兴疗法。
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