想象一下，通过手臂注射而非在头骨上钻孔来治疗脑部疾病。麻省理工学院(MIT)的一个研究团队正在勾勒这样的未来，他们称之为"Circulatronics"（循环电子技术）。这是一种将微型电子设备与人体自身免疫细胞相结合的技术，这些设备可以穿过血液，进入大脑，并在疾病部位自行安装。
一旦到达目的地，这些微型设备会等待来自体外的不可见光束指令。这些植入物能够刺激大脑中有时仅几十微米大小的区域。
"我们的微型电子设备与神经元无缝集成，与脑细胞共生共存，创造出独特的脑机共生关系，"首席研究员德布利娜·萨卡(Deblina Sarkar)说。
循环电子技术(Circulatronics)
如今，如果你需要植入物来抑制帕金森病的震颤或探测癫痫发作，你必须接受脑部手术。外科医生通过在头骨上钻孔，将金属电极深入脑部。这种方法可以改变患者生活，但也伴随着所有开颅手术通常带来的风险以及巨大的成本。
即使是更新的"微创"想法，比如通过血管部署的支架式电极，仍然需要将导管穿入大脑。它们也无法轻松到达每个区域，或以亚毫米精度进行刺激。
运行麻省理工学院媒体实验室纳米-网络生物实验室的德布利娜·萨卡(Deblina Sarkar)想要一些根本不同的解决方案。她和她的同事们提出一个问题：如果电子设备小到可以与血细胞一起移动，并且足够智能知道在哪里下车呢？
经过六年时间，团队正是这样构建的。
Circulatronics的核心是研究人员称为亚细胞级无线电子设备(SWEDs)的装置。每个SWED比血细胞还小（仅几微米宽），厚度仅约200纳米。每个都是一种微型光伏芯片，由夹在金属层之间的有机半导体聚合物制成。当暴露在近红外光下时，它们将光转化为电能，即使在如此微小的尺寸下，也能产生约0.2伏的几乎恒定电压和纳安级电流。
在实验室测试中，即使光线必须先穿过整个小鼠大脑和头骨，SWEDs仍能继续发电，在安全光照水平下产生约半纳瓦的功率。以家庭标准衡量，这是微不足道的电量，但在神经元尺度上，足以促使附近细胞放电。
将芯片悄悄送入大脑
然而，如此小的电子设备存在一个问题：免疫系统。
血液中自由漂浮的异物往往会白血球吞噬，或被脾脏和肝脏等器官过滤掉。它们还必须穿过血脑屏障——大脑著名的严格防护机制，它阻止大多数药物、病原体和颗粒物进入。
萨卡的研究小组通过将白血球变成"同谋"来解决这个问题。
他们将SWEDs化学粘合到单核细胞上。这些免疫细胞自然会趋向炎症部位，并在特定条件下挤过血脑屏障。使用点击化学反应，他们在单核细胞表面装饰了分子"钩子"，并在SWEDs上标记了匹配的"环"，用共价键将这些混合体组合在一起。
结果是细胞-电子混合体：一个带着硬科技背包的活体信使。因此得名Circulatronics，正如团队在《自然·生物技术》(Nature Biotechnology)论文中所说，"在血管系统中循环的电子设备"。
"我们的细胞-电子混合体将电子设备的多功能性与活细胞的生物运输和生化感测能力融合在一起，"萨卡在麻省理工学院的新闻稿中说。"活细胞为电子设备提供伪装，使其不受身体免疫系统的攻击，能够无缝地通过血液流动。这也使它们能够在不需侵入性打开的情况下挤过完整的血脑屏障。"
面向炎症的定位
在对Circulatronics进行小鼠测试期间，研究人员首先通过立体定位注射细菌脂多糖(LPS)，在称为腹外侧丘脑核的深层区域创建了一个微小的炎症岛。这是引发免疫反应的标准方法。这里的注射仅用于实验。在未来临床环境中，炎症区域将直接来自疾病本身。
然后，他们通过尾静脉将约200万个荧光标记的细胞-电子混合体注入动物的血液中。在接下来的72小时内，这些混合体在体内循环。
当科学家后来在共聚焦显微镜下检查脑切片时，他们看到了希望的结果：混合体集群正好嵌在炎症的丘脑靶区中。在没有细胞载体的情况下获得SWEDs的对照动物中，几乎没有任何设备进入大脑。在另一个没有诱导炎症的对照组中，混合体大部分留在脑组织外。
化学分析显示，大约14,000个SWEDs已在实验动物的大脑中自行植入。逻辑回归分析表明，炎症区域的存在是预测混合体最终位置的强有力指标。
这一切中最关键的部分是，同样的方法可以用来在全身制造微型自植入设备，而不仅仅是在大脑中。
"这是一种平台技术，可用于治疗多种脑部疾病和精神疾病。此外，该技术不仅限于大脑，未来还可以扩展到身体其他部位，"萨卡在新闻发布会上说。
无需开颅即可点亮神经元
将芯片送入大脑只是故事的一半。真正的问题是：一旦到达那里，它们能有效调控神经元吗？
在转向活体动物之前，研究人员将SWEDs撒在培养皿中的培养神经元上，并用绿光照射它们。靠近设备的神经元开始与光脉冲同步放电，而没有SWEDs的照明神经元则保持安静。
然后进行了体内测试。72小时后——足够时间让混合体在炎症丘脑中自行植入——研究团队通过一些小鼠的完整头骨照射近红外(NIR)激光。他们使用波长为792纳米的光，以20赫兹的频率进行10毫秒脉冲，持续20分钟。近红外光比可见光更好地穿过组织，并且可以从头部外部传递。
为了观察神经元是否响应，研究人员寻找c-Fos蛋白，这是一种广泛用作最近激活脑细胞标记的蛋白质。在大脑中含有自植入混合体并接受NIR刺激的小鼠中，目标区域的c-Fos阳性细胞激增至约每平方毫米318个细胞。在对照小鼠中——有混合体但无光、有细胞但无SWEDs，或仅有光——数量接近每平方毫米70-110个细胞。
在记录了64个神经单元的小鼠中，有14个显示出强烈的、时间锁定的响应：电活动尖峰恰好在每个光脉冲后出现，比对照动物的神经元具有更一致的时序。统计分析显示，与仅光和仅细胞对照相比，这些尖峰的时序精度处于前1%。
综合分子和电学数据，有力地证明了SWEDs是功能性、可寻址的神经刺激器，可以从体外无线激活，精准聚焦到大脑的一小块区域，无需神经外科医生引导它们到位。
混合体是安全的房客吗？
每当你听到"脑部植入物"时，你的下一个想法可能是"不，谢谢"。然而，对某些患者来说，"不"不是选项。
短期内，团队监测了接受细胞-电子混合体的小鼠的基本健康指标：体重、饮水量、血细胞计数、肝肾功能指标和行为。在运动能力的开放场测试和探测记忆的"新物体识别"任务中，带有混合体的动物表现得与对照组相似。
使用全身荧光成像，他们追踪了混合体从体内的清除情况。大约10天内，荧光信号降至基线，主要器官的离体成像表明混合体已被清除，至少在可检测水平上。因此，短期看来是安全的。
当SWEDs被直接注射到大脑（不带细胞）以研究慢性组织反应时，它们往往会长期停留。在六个月观察期间，大脑组织中SWEDs的数量和占据的面积保持相对恒定。然而，组织学染色并未显示周围有明显的组织损伤。
一方面，你可能希望植入物持续数年以治疗慢性疾病。另一方面，你希望在工作完成后有办法让它们消失。在论文讨论中，作者建议未来版本可以由可生物降解材料制成，或用随时间或特定信号（如特定光波长、pH环境或酶）分解的连接剂附着在细胞上。
未来会是什么样子？
萨卡表示，该技术"通过消除手术需求，有望使治疗性脑部植入物对所有人可用"。通过麻省理工学院的衍生公司Cahira Technologies，她和同事们计划在未来几年内将Circulatronics推进临床试验，目标是脑癌、阿尔茨海默病、慢性疼痛，甚至目前无法手术的致命脑干肿瘤等疾病。
如果这听起来既令人兴奋又令人不安，那是因为它确实是。想象一下，一个患有药物难治性癫痫的青少年，或一个患有严重抑郁症的老年人，可以接受可编程的、高度针对性的神经疗法，而无需冒着开颅手术的风险。
由于SWEDs由光控制，刺激方案可以随着时间调整——就像目前的深部脑刺激器一样，但不需要皮下的电池包或穿过颈部的导线。原则上，一次注射可以将数千个微型刺激器散布在患病神经网络上，形成匹配每个人独特解剖结构和病理的精确形状。
但令人不安的问题不应被忽视。谁决定这些混合体可以去哪里？在小鼠实验中，炎症是有意在一个地方创造的；在布满多个病变或慢性炎症的人脑中，免疫系统的路线图可能更加复杂。如果混合体停留在未计划的位置呢？
植入物的新范式
目前，Circulatronics主要存在于《自然·生物技术》(Nature Biotechnology)论文和科学界的热烈讨论中。
但它也代表了我们对身体植入物认知的微妙转变。
到目前为止，我们习惯于刚性、局部化的植入物。我们有脊柱中的金属棒，膝盖中的钛合金，固定在脑组织中的电极。你可以明确指出植入物的位置，拍X光片就能看到它的轮廓。
Circulatronics的愿景不同。它将植入物想象为分布式系统：成群的微型设备骑在细胞上，通过组织扩散，只有当它们对外部信号做出反应并突然点亮神经元时才变得"可见"。
这个未来是否会实现，将取决于大量的后续工作：从小鼠扩展到更大脑容量的动物，精确调整安全性参数，处理长期使用问题，应对监管审批流程，以及解决关于患者同意权和设备控制权的棘手伦理问题。
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