双特异性抗体可同时结合两种不同类型的抗原，实现免疫细胞募集与肿瘤细胞识别的同步进行。［再生元］
抗体经自然进化具备对外来靶点的卓越选择性，能有效激发免疫反应，这使其在肿瘤靶点药物开发和免疫疗法领域取得显著突破。自1986年美国食品药品监督管理局（FDA）批准首款单克隆抗体muromonab-CD3（一种用于预防或治疗器官移植排斥的小鼠抗体）以来，抗体治疗策略历经数十年发展，已涵盖免疫检查点抑制剂、抗体药物偶联物（ADC）及双特异性抗体等多元化方向。
再生元治疗蛋白高级副总裁比尔·奥尔森博士在与《基因工程与生物技术新闻》（GEN）的访谈中表示：“抗体成为理想药物的原因在于解决了根本性难题：人体如何仅凭少量基因对抗数百万未知病原体？”
再生元的抗体肿瘤学管线覆盖多种恶性肿瘤，包括肺癌、皮肤癌、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。在今年5月的美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上，该公司公布了III期C-POST试验结果，该试验评估了PD-1抑制剂Libtayo对术后高风险皮肤鳞状细胞癌（CSCC）患者的疗效。Libtayo使疾病复发或死亡风险降低68%，局部区域复发和远处复发风险分别降低80%和65%。PD-1是T细胞表面的“免疫刹车”蛋白，通过阻断PD-1相互作用解除该“刹车”可激活免疫系统对抗癌症。
双特异性技术拐点
奥尔森指出，传统抗体治疗的第一波浪潮始于利用Fc受体——这种关键免疫调节受体将抗体介导的免疫反应与细胞效应功能相连。早期代表药物利妥昔单抗（1997年获批）通过靶向B细胞活化相关蛋白CD20，抑制致病细胞，用于治疗非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和类风湿关节炎等B细胞过度活跃引发的血液癌症及免疫系统疾病。
下一阶段技术浪潮将抗体选择性与癌症药物载荷结合，形成抗体药物偶联物（ADC），以改善化疗非靶向性及高毒性问题——化疗无法区分健康与病变组织。ADC载荷可包含微管蛋白抑制剂和DNA损伤剂，实现对肿瘤细胞的精准打击。
阿斯利康与第一三共联合开发的爆款ADC药物ENHERTU®在2022年实现超16亿美元全球销售额，其通过化学连接将靶向HER2蛋白的单抗曲妥珠单抗（该蛋白在正常细胞生长修复中起关键作用，且在乳腺癌中过表达）与拓扑异构酶I抑制剂载荷德鲁替康结合。
Genmab实验医学执行副总裁兼首席医学官塔希·阿哈米博士强调，抗体特异性是该疗法广泛应用的核心。“为何出现如此多抗体疗法？因其天然具备高度特异性，为ADC载荷提供了更宽的治疗窗口。”阿哈米向GEN表示。
他指出，能同时结合两种不同抗原的双特异性抗体标志着抗体治疗的下一个技术拐点。Genmab研究人员正在操作实验室技术，利用公司专有的抗体创新平台激活人体免疫系统。该公司技术平台包括DuoBody®、HexaBody®、HexElect®及ADC平台，旨在生成具有新型作用机制和增强疗效的抗体疗法以治疗癌症及其他疾病。其DuoBody平台产生的双特异性抗体可同步募集免疫细胞并识别肿瘤细胞。
该技术首先分别生产两种亲本免疫球蛋白G（IgG，血液循环中最常见的抗体），纯化后在可控条件下使亲本IgG解离为重链-轻链对。每个IgG在CH3区域具有单一匹配突变，随后促进半分子异源二聚化，形成具有两个不同抗原结合片段（Fab）臂的双特异性抗体。
例如，acasunlimab是Genmab通过DuoBody平台开发的在研双特异性抗体免疫疗法，通过靶向4-1BB（T细胞和自然杀伤细胞激活时表达的共刺激受体）和PD-L1（抑制抗癌反应的免疫检查点蛋白）激发抗肿瘤反应。该药物目前正开展转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期研究。
AI设计的精准特异性
再生元高级副总裁兼肿瘤临床开发负责人以色列·洛伊博士在GEN访谈中表示，抗体作为基础组件推动了靶向癌症的组合疗法发展。他强调，区分健康与病变组织仍是当前疗法的持续挑战。“实体恶性肿瘤尤其棘手，”洛伊指出，“我们虽拥有清除表达特定靶点细胞的先进技术，但识别仅存在于癌症组织且对正常组织非必需的靶点仍具挑战性。”
为提升免疫疗法特异性，部分团队利用人工智能开发抗体替代方案。7月，诺贝尔奖得主大卫·贝克博士团队发表研究，设计出高特异性、低免疫原性的蛋白质结合剂，可识别隐匿疾病标志物以实现靶向细胞杀伤。贝克是华盛顿大学蛋白质设计研究所所长兼霍华德·休斯医学研究所研究员。
当植入CAR-T构建体时，这些结合剂仅触发目标肽段的T细胞激活，对仅有一个氨基酸差异的近似肽段无反应。结合剂被证实可识别HIV片段和肿瘤抗原PRAME等多样病毒及肿瘤相关蛋白片段。
贝克实验室的AI管线还优化了抗体结构设计。其2月预印本展示通过构建抗体环区（负责结合的关键区域，因柔性高历来设计困难）实现原子级精度突破，利用先进蛋白质从头设计模型RFdiffusion，成功设计并验证了流感病毒表面蛋白血凝素和艰难梭菌毒素的抗体结合构象。
序列与功能的关联
总部位于湾区的Abalone Bio专注于靶向G蛋白偶联受体（GPCR）的抗体开发。GPCR是人类基因组编码的最大蛋白质家族，约占药物靶点的三分之一，但因其深埋细胞膜内且可及区域极少，加之家族成员高度相似易致脱靶效应，向来难以攻克。
Abalone生物FAST平台示意图展示了该技术如何通过生物学方法一次性测量高达1亿个抗体的活性。在此系统中，每个细胞测试单一抗体：若靶点激活则细胞生长，从而直观显示功能活性抗体。Abalone联合创始人兼CEO理查德·余博士指出，GPCR可通过适配蛋白β-arrestin驱动的内化作用自然脱敏，为提升癌症靶向载荷内化率提供强大机制。但有效设计靶向GPCR的抗体需高通量管线对序列进行功能注释。
“若能测试海量样本，自然能提供创造性解决方案以实现设计优化。某些靶点当前数据极度匮乏，”余向GEN表示。Abalone的功能性抗体筛选技术（FAST）平台通过大规模序列-功能关系数据填补该空白。该平台利用酵母细胞（真核机制模型）构建并行管道，使每个细胞表达单一抗体变体及功能性人类靶蛋白，生成数亿抗体序列的生长曲线以评估功能。这些数据用于发掘抗体库中的罕见有效序列，并训练蛋白质大语言模型（LLMs）生成优化结果。
临床相关性验证
与酵母模型不同，部分团队在抗体开发早期即采用以人为中心的数据。7月，基因组药物公司Jura Bio宣布推出VISTA系统——一个由AI控制的数据闭环系统，用于指导癌症治疗中的从头抗体设计。
VISTA通过3.2亿健康人类序列（含N-of-1患者安全档案）训练初始模型，确保高临床相关性。该平台在实验室反馈引导下，生成包含数百亿序列-靶蛋白相互作用的大规模训练数据集。Jura联合创始人乔治·丘奇博士是哈佛医学院著名遗传学家。
Jura CEO伊丽莎白·伍德博士在GEN访谈中坦言：“当你脱离高度表征的疗法模式时，外界可能不认同我们的设计标准。”她强调，抗体领域的成功作为VISTA平台的首个概念验证“更具说服力”。
Jura利用VISTA成功设计出靶向MAGE-A4（癌症-睾丸抗原家族成员）等肿瘤抗原的人源化抗体单链可变片段（scFvs）。这类癌驱动蛋白因位于细胞内而长期难以靶向——仅在细胞表面以短肽片段形式短暂呈现，且与人类白细胞抗原（HLA）形成瞬时复合物。
伍德指出，在药物研发中，从发现到上市每个候选药物可能产生“20亿美元责任”，而可靠的从头设计为可扩展且经济的药物研发管线迈出关键一步。VISTA能同步测试1亿个新抗体设计，若采用传统 brute force 方式则需耗费数亿美元。
总体而言，从药物载荷连接、双特异性工程到临床相关数据源，不断进化的抗体技术正持续拓展肿瘤学应用。该领域正着眼于下一波抗体设计浪潮——利用基于AI的管线攻克新型癌症靶点。
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