斯坦福医学院开发的一种抗体疗法在一项1期临床试验中成功帮助患者做好干细胞移植准备，而无需使用有毒的白消安化疗或放射治疗。
尽管研究人员在范可尼贫血患者身上测试了这一方案，这是一种使标准干细胞移植极具风险的遗传病，但他们预计这种疗法也可能适用于其他需要干细胞移植的遗传病患者。
“我们能够用一种创新的方案治疗这些非常脆弱的患者，从而降低了干细胞移植方案的毒性。具体来说，我们成功避免了放射治疗和一种称为白消安的基因毒性化疗药物的使用，并取得了卓越的疗效。”
——Agnieszka Czechowicz，医学博士、哲学博士，本研究的共同资深作者、儿科助理教授
在发表于《自然医学》杂志在线版的临床试验中，研究人员使用该抗体与其他药物联合治疗，成功为三名患有范可尼贫血的儿童进行了移植。所有三名患者已完成两年的随访，目前状况良好。
“如果不能及时接受移植，范可尼贫血患者的体内最终将无法生成血液，他们将死于出血或感染。”共同第一作者Rajni Agarwal博士说道，她是儿科干细胞移植教授。“我之所以对这项试验感到兴奋，是因为它为这些非常脆弱的患者提供了一种全新的治疗方法。”
在接受干细胞移植之前（即用健康供体的骨髓替代病变骨髓的过程），患者自身的干细胞必须被清除，通常通过放射治疗或化疗完成。在本次试验中，患者被注射了针对CD117的抗体，CD117是造血干细胞表面的一种蛋白质。这种名为briquilimab的抗体能够在无毒副作用的情况下清除造血干细胞。
本研究的其他作者包括共同第一作者Alice Bertaina医学博士、哲学博士（Lorry I. Lokey教授）和共同资深作者Matthew Porteus医学博士、哲学博士（Sutardja Chuk教授）。
数十年研究带来更安全的移植方法
研究团队利用斯坦福医学院数十年来的科学进展，开发出一种更安全的技术，同时使干细胞移植更加普及。
Czechowicz自2004年起就开始研究造血干细胞，当时她是在斯坦福大学干细胞生物学和再生医学研究所前所长、癌症研究Virginia和D.K. Ludwig临床调查教授Irving Weissman医学博士的实验室中担任本科生。他们的研究聚焦于CD117，这种蛋白调控着这些细胞的生长和发育。他们发现，针对CD117的抗体能够阻断干细胞的生长，并在无辐射和化疗风险的情况下从老鼠体内清除这些细胞。随后，他们与斯坦福的其他科学家一起确定了用于本次临床试验的临床抗体。
这项临床试验还解决了干细胞移植的第二个挑战：过去，约有35%至40%需要接受移植的患者因缺乏完全匹配的供体而无法接受移植。但研究人员找到了一种方法，通过在捐献骨髓给予患者之前进行修饰，提高移植成功的几率。他们通过专门去除一组称为α/β T细胞的问题免疫细胞，增加了CD34+细胞（供体的造血干细胞）的比例。这一创新由Bertaina及其同事在加入斯坦福医学院之前开发，降低了移植并发症——移植物抗宿主病的风险，即捐献骨髓中的免疫细胞攻击接受者的疾病。这种方法使患者能够接受仅与其一半免疫标记匹配的捐献者（例如父母）提供的细胞。
“我们正在极大地扩展干细胞移植的供体范围，因此每一位需要移植的患者都能获得移植。”Agarwal说道。
第一位从这些新方法中受益的范可尼贫血患者是来自德克萨斯州塞金的11岁男孩Ryder Baker。Ryder于2022年初在斯坦福大学卢西尔·帕卡德儿童医院接受了干细胞移植，作为临床试验的一部分。如今，Ryder的范可尼贫血“不像以前那样影响他的生活了。”他的母亲Andrea Reiley说道。在移植之前，她表示，“他非常疲惫，缺乏耐力。现在完全不同了。”
刚刚完成五年级学业的Ryder正利用他新获得的精力参与体育运动。他喜欢打匹克球，并因其在学校足球队中的表现获得了“新星球员”奖。
研究人员希望Ryder将成为众多从他们的工作中受益的孩子中的第一个。
“骨髓或干细胞移植最常用于血液癌症，其中骨髓中充满恶性细胞，患者别无选择。”Czechowicz说道。“但随着我们不断改进这些移植技术，我们可以将它们扩展到更多患者，包括患有许多不同疾病的患者。”
DNA修复疾病
范可尼贫血会干扰DNA修复。一个后果是血液细胞发育受损，包括携带氧气的红细胞、用于免疫功能的白细胞和帮助血液凝固的血小板。患者会出现疲劳、生长减缓、频繁感染，以及比正常人更多的瘀伤和出血。最终，他们的血细胞生成显著减少，导致一种危及生命的疾病，称为进行性骨髓衰竭，约80%的范可尼贫血患者在12岁前会出现这种疾病的症状。
患有范可尼贫血的儿童常常陷入两难境地：干细胞移植可以预防和治疗骨髓衰竭，但由于他们的DNA修复机制运作不佳，患者对用于准备这些移植的化疗或放射治疗的副作用（包括癌症）极其敏感。
“目前，几乎所有这些患者在40岁之前都会患上继发性癌症。”Czechowicz说道，并补充说她的团队希望他们的新方法能减少这些发病率。范可尼贫血患者也比其他人群更容易发生移植物抗宿主病的并发症。
三名试验参与者在接受移植时年龄均小于10岁。他们来自不同的种族/民族背景，其范可尼贫血的基因突变也各不相同。
每位患者在接受计划的干细胞移植前12天接受了单次静脉注射抗体。接近移植日期时，他们接受了通常在干细胞移植前给予的免疫抑制药物，但未接受通常作为治疗方案一部分的放射治疗或白消安化疗。
每位患者随后接受了干细胞移植，移植的细胞由父母捐献，经过α/β T细胞去除和造血干细胞富集处理。两周内，捐献的干细胞迅速定植于患者的骨髓中。没有人经历移植物排斥反应（一种患者的免疫系统排斥捐献细胞的移植并发症），并且在移植后30天内，捐献者的健康细胞几乎完全取代了患者的骨髓细胞。
研究人员的初始目标是帮助患者达到1%的供体嵌合体，即骨髓细胞中1%来自供体。但两年后，所有三名患者的细胞几乎全部来自他们的供体——远超研究人员的预期。
“我们对它的效果感到惊讶。”Czechowicz说道。“我们对达到这个目标持乐观态度，但尝试新方案时你永远不知道结果。”
医疗先驱
即使有了改进的方案，对于像Ryder这样的孩子来说，干细胞移植仍然是一项重大挑战，需要他们在医院度过一个多月，并忍受短期副作用，如严重疲劳、恶心和脱发。
“看到他经历这些真的令人心碎——我宁愿自己经历这些也不愿他承受。”Reiley说道，并补充说幸运的是，Ryder对这段经历的记忆很少。“我为他感到心痛，现在他再也不用承受这些了。”
自从移植后，Ryder长得更高了，体重增加了，对普通细菌的抵抗力也大大增强，他的母亲说道。“他以前一病就很严重，现在我再也不用担心这些了。”
Reiley与她的儿子谈论他作为医学先驱的经历如何帮助专家更好地照顾其他孩子。“我想他也为此感到非常自豪。”她说道。
在经历了超过三十年的传统干细胞移植方式后，Agarwal表示她喜欢向患者家属解释新选择的优越性。
“当我向家庭咨询时，他们的眼睛开始发光，心想‘好的，我们可以避免放射治疗和化疗的毒性’。”她说道。
研究人员目前正在对更多患有范可尼贫血的儿童进行相同方案的2期试验。他们还计划研究这种新方法是否适用于其他疾病，包括另一种导致骨髓衰竭的遗传病——戴-布贫血（Diamond-Blackfan anemia）。
研究人员指出，大多数癌症患者可能仍需要一些化疗或放射治疗来清除恶性细胞。斯坦福医学院的另一团队正在测试该抗体是否能帮助因体质虚弱或合并其他疾病而无法耐受全剂量放射治疗或化疗的年长癌症患者。
“这个人群常常处于不利地位。”Agarwal说道。“这可能为我们提供一种以较低强度治疗他们的方法，使他们能够接受移植。”
该团队还在研究下一代方法，可能继续改善范可尼贫血及其他严重疾病的治疗方案。
其他为本研究作出贡献的研究人员来自加州大学旧金山分校、凯撒永久 Bernard J. Tyson 医学院、圣犹达儿童研究医院、纪念斯隆-凯特琳癌症中心和Jasper Therapeutics公司。
本研究的资助来自匿名慈善支持和加州再生医学研究所。抗体briquilimab由Jasper Therapeutics公司提供。范可尼癌症基金会和斯坦福临床试验项目也提供了临床试验支持并协助了研究的执行。
来源：
斯坦福医学院
参考文献：
Agarwal, R., et al. (2025). 使用抗CD117抗体进行无放射和白消安的范可尼贫血干细胞移植：一项1b期试验。《自然医学》。doi.org/10.1038/s41591-025-03817-1。
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