每年有数千名患者即使在手术和化疗后初次反应良好，最具侵袭性的乳腺癌仍会复发。
研究人员正在研究疫苗是否能帮助阻止这种复发循环，这一想法已获得广泛关注。
回顾数十年努力
一篇综述整合了数十年的疫苗尝试，并解释了为何这种癌症始终难以被简单方法治愈。
该综述聚焦于三阴性乳腺癌(TNBC)，这是一种缺乏许多标准疗法所用药物靶点的疾病类型。
这项工作由贝尔法斯特女王大学(QUB)的研究员科里·芬斯(Cory Fines)领导。他的研究重点是如何利用免疫药物和疫苗载体帮助免疫细胞识别并应对肿瘤细胞。
这一研究方向至关重要，因为免疫系统可以快速反应，但患者需要符合实际临床时间线的治疗选择。
当前治疗为何受限
治疗选择有限是因为这种肿瘤类型缺乏当今许多乳腺癌药物所依赖的靶点。
由于缺乏HER2——一种靶向药物阻断的生长信号蛋白——以及缺乏激素靶点，化疗仍然承担着主要治疗任务。
癌症研究者指出，关键生物标志物定义了这种疾病并有助于解释其通常更快的生长特性。这些标志物用于指导诊断和治疗。
一旦三阴性乳腺癌转移，患者平均生存期仅为10-13个月，这给新治疗工具的研发带来了巨大压力。
新型免疫治疗方案
目前一些患者在接受化疗的同时，也接受免疫检查点抑制剂治疗，这类药物可阻止肿瘤使T细胞失活。
这些药物通过阻断PD-1发挥作用，PD-1是一种在癌症生长过程中可使激活的T细胞沉默的表面蛋白。
在美国，帕博利珠单抗(pembrolizumab)于2021年7月26日获得批准，用于高风险早期疾病与化疗联合治疗。
疗效仍集中在PD-L1上，这是一种与PD-1结合并削弱T细胞的伴侣蛋白，而许多肿瘤缺乏这种蛋白。
疫苗旨在建立免疫记忆
癌症疫苗试图教会免疫系统识别抗原，即免疫细胞可以靶向的肿瘤标志物。
接种疫苗后，树突状细胞（向T细胞展示抗原的免疫侦察兵）可以触发更大规模的杀伤性细胞反应。
预防性疫苗旨在阻断未来疾病，而治疗性疫苗则旨在建立记忆T细胞，这些长寿的防御者能够在未来快速响应。
由于肿瘤会进化和隐藏，仅靠疫苗接种通常不足以解决问题，因此研究人员经常将其与增强T细胞的药物联合使用。
跨患者选择靶点
靶点选择成为最困难的部分，因为肿瘤存在差异，且免疫系统对某些标志物的识别能力优于其他标志物。
突变可以产生新抗原，这是一种在健康细胞中不存在的新蛋白质片段，T细胞将其视为外来物质。
个性化疫苗可以针对每个肿瘤，但它们需要时间和金钱，而许多疾病进展迅速的患者无法承担。
共享靶点可以惠及更多人，但它们必须避免伤害正常组织，同时对T细胞来说仍显得异常。
在正在评估的共享靶点中，一种受损蛋白在这种癌症类型中反复出现。
一个突出的肿瘤抑制蛋白
研究人员不断回归到p53，这是一种帮助细胞在受损后停止分裂的肿瘤抑制蛋白，作为疫苗靶点。
突变的p53通常在肿瘤细胞内积累，这种过量积累增加了免疫细胞看到其片段的机会。
由于p53突变出现在这种癌症类型高达80%的肿瘤中，安全性和智能靶向将决定这一想法是否可行。
芬斯写道："虽然目前尚无获批的三阴性乳腺癌疫苗，但这篇综述突出了许多有前景的研究，并指向一种抗原p53，我们认为它与三阴性乳腺癌高度相关。"
构建"守护者疫苗"
"守护者疫苗"的理念围绕p53展开，并选择一种能促使产生杀伤肿瘤T细胞而非抗体的序列。
全长p53可以分解成许多片段，综述认为某些片段会触发较弱、较不实用的免疫模式。
芬斯写道："我们相信癌症疫苗是三阴性乳腺癌治疗的未来。"
这种信心伴随着警告：研究人员仍需证明哪些p53片段在人体中效果最佳，而非在小鼠中。
更快的疫苗制造
许多研究团队现在使用mRNA（一种短寿命的遗传信息，细胞通过它来制造蛋白质）构建疫苗。
2024年的一项比较指出，mRNA停留在细胞核外，而DNA疫苗必须进入细胞核。
这种差异降低了DNA整合到基因组的风险，并且在患者急需疫苗时可以加快制造速度。
与DNA不同，脆弱的mRNA在体内分解迅速，因此递送系统必须保护它，直到免疫细胞吸收它。
将疫苗递送至肿瘤
递送方式决定mRNA是否能到达正确的免疫细胞，因为未受保护的mRNA可能在细胞摄取前就分解。
研究团队将其包装在脂质纳米颗粒中（保护遗传信息的微小脂肪泡），或将其装载到预先准备的树突状细胞中。
一项正在进行的试验正在测试这种癌症类型患者的疫苗，以观察免疫系统如何安全地响应。
即使早期结果看起来安全，手术和化疗前后的时机也很重要，因为两者都会改变免疫细胞数量。
综合证据表明，将更智能的靶点与现代递送技术相结合，可以使疫苗成为三阴性乳腺癌治疗的真正组成部分。
临床试验需要多年的随访，且在医生能够提供常规疫苗接种前，安全信号必须保持清晰。
该研究发表在《癌症生物学与治疗》(Cancer Biology & Therapy)杂志上。
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