科学家们发现了一组新型药物候选分子，这些分子有望最终带来针对组织应激和炎症引发疾病的新型有效治疗方案，包括神经性疼痛和缺血再灌注损伤。
神经性疼痛，也称为神经痛，通常与周围和中枢神经系统的炎症有关。缺血再灌注损伤是指在血液供应恢复到缺氧区域（例如心脏病发作后）时发生的组织损伤。
这项研究由莫纳什药物科学研究所（MIPS）领导，并与瑞典乌普萨拉大学合作完成，研究成果发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。研究聚焦于发现具有药物特性的候选分子，以靶向腺苷A1受体（A1R）亚型。
A1R广泛分布在大脑和心脏中，在神经元之间的通信中起着关键作用。A1R的激活对由组织应激引发的健康问题有益，因此该受体被认为是治疗缺血再灌注损伤和慢性神经性疼痛的有前景的靶点。
然而，由于存在不必要的副作用，包括靶向副作用（如心率减慢）和脱靶效应（由于与其他腺苷受体亚型的相互作用），针对A1R的药物开发一直面临挑战。
在这项研究中，研究团队使用了一系列先进技术，发现了一组新型的“亚型选择性A1R正向变构调节剂”（PAMs）——简单来说，这些药物候选分子可特异性靶向A1R并增强其活性，而不会影响其他腺苷受体。
与传统完全激活A1R并常导致心率减慢等副作用的激动剂不同，这些PAMs更像是“调光开关”而非“开/关开关”——仅在A1R自然活跃时和活跃部位细微增强其反应，从而实现更精确的控制并减少靶向副作用。
这一发现为治疗神经性疼痛、缺血再灌注损伤以及其他与组织应激和炎症相关的疾病铺平了道路，同时避免了伴随的副作用。
该研究的共同第一作者、来自MIPS的阮安宁博士（Dr. Anh Nguyen）表示，这项研究标志着A1R靶向药物开发的重要进展。
“当我们发现的新药物候选分子结合到A1R上时，它们能够调节神经元活动，从而不再产生心脏反应等不希望的副作用。这一直是A1R靶向药物开发中的重大障碍，因此我们对这一发现及其潜在意义感到非常兴奋，它有望为一系列疾病提供更安全、更有效的治疗方法，”阮博士说道。
A1R属于G蛋白偶联受体（GPCR）家族——这是近年来许多重大医学突破背后的最重要药物靶点类别。靶向GPCR家族的药物约占美国食品药品监督管理局（FDA）批准药物的34%，例如治疗精神分裂症的Cobenfy，以及用于糖尿病和肥胖症的司美格鲁肽（Ozempic、Wegovy）。
同样来自MIPS的共同通讯作者劳伦·梅博士（Dr. Lauren May）表示，团队的发现在很大程度上归功于药物筛选技术和计算技术的重大发展。
“对GPCR更深入的药理学理解，结合技术进步，共同提升了这一庞大药物靶点家族的潜力，近年来已促成了一系列改变全球数百万人生活的新型药物的诞生，”梅博士表示。
“特别值得一提的是，本研究展示了冷冻电子显微镜（cryo-EM）的应用效果——这项技术使团队能够识别和研究A1R变构位点的结构，从而实现分子层面的靶向。我们随后应用算法对超过1.6亿个化合物进行筛选，并将候选化合物缩小到26个进行实验测试，最终发现了这组新的A1R选择性PAM。”
来自乌普萨拉大学的共同第一作者尼古拉斯·帕内尔博士（Dr. Nicolas Panel）表示，研究的成功在于开发了一种新的虚拟筛选方法，用于筛选具有挑战性的变构口袋药物候选分子。
“与传统的药物结合位点不同，A1R的变构位点较浅且面向膜，因此非常难以靶向，”帕内尔博士解释道。
“为了解决这个问题，我们使用了分子动力学模拟，以建模膜环境如何影响口袋形状，并基于这一结构筛选了大量化合物库。这种方法使我们能够识别出标准方法可能遗漏的新化学骨架。”
乌普萨拉大学共同领导计算策略的 Jens Carlsson 教授补充道：“这项工作表明，基于结构的药物发现现在可以扩展到过去被认为不可成药的膜面向口袋。”
研究的下一阶段将聚焦于这些先导化合物的进一步临床前开发，并在神经性疼痛和缺血再灌注损伤的疾病模型中测试其疗效。
研究团队希望这些发现将为未来的临床试验和更安全、更靶向的A1R信号相关疾病治疗奠定基础。
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