在医院获得性感染中，很少有像铜绿假单胞菌这样对抗生素具有高度耐药性的病原体。这种机会性致病菌几乎能击败医生 arsenal 中的所有药物。它在缺氧环境中茁壮成长——如深层慢性伤口、囊性纤维化患者的肺部甚至医疗器械表面——并通过难以穿透的生物膜保护自身，使药物难以发挥作用。但一项新发现带来了希望：科学家巧妙利用该微生物自身的生存策略进行反制。
科学家并未开发新型抗生素，而是研究如何接管细菌代谢过程——即维持细胞在低氧环境中存活的机制。由根特里、利尔和俄勒冈大学生物学家梅拉妮·斯佩罗领导的研究团队，找到了使铜绿假单胞菌重新对旧抗生素敏感的方法，从而恢复了传统药物的效力。
在优势中寻找弱点
关键在于细菌的呼吸方式。在缺氧条件下，铜绿假单胞菌采用厌氧呼吸，依靠硝酸盐和亚硝酸盐等化学物质替代氧气维持细胞能量供应。这种适应机制减缓了微生物生长，使其能够抵御抗生素攻击——因为大多数抗生素对快速分裂的细菌最有效。
根特里和利尔的科学家发现，干扰这种备用能源可暴露细菌的致命弱点。通过抑制帮助硝酸盐转化为氮气的酶（即多步骤反硝化过程），科学家切断了细菌的能量供应。这种干扰使细菌重新对妥布霉素和环丙沙星等标准抗生素敏感。
效果极为显著：此前无效的抗生素重新开始杀灭细菌。如同切断微生物的电源后，使其对原本无效的攻击变得脆弱。
重新激活旧抗生素
在俄勒冈大学斯佩罗的实验室，研究人员将这一概念推向深入。他们在《应用与环境微生物学》期刊新发表的论文中揭示，一种简单的化学技巧在实验室烧瓶中将抗生素效力提升了10,000倍。将氯酸盐（一种酶抑制分子）与现有抗生素联用，研究人员成功清除了单药治疗无法消灭的耐药铜绿假单胞菌种群。
斯佩罗表示，在使用剂量下对人体无毒的氯酸盐是药物活性的催化剂：“它使细菌细胞承受巨大压力，变得对抗生素异常敏感。”她的团队甚至配制出高效组合疗法：仅需常规抗生素剂量的1%，即可达到同等杀菌效果。
这种协同效应可能彻底改变慢性感染的治疗方式，尤其适用于糖尿病足伤口等难愈合创面。此类缺氧环境为铜绿假单胞菌提供了理想庇护所，导致传统治疗失效。斯佩罗强调：“任何能缩短抗生素使用时间、降低剂量的方案都更为理想。”
慢性感染抵抗治疗的原因
慢性伤口（数周或数月无法愈合的开放性溃疡）会形成缺氧环境阻碍愈合。约四分之一的糖尿病患者会出现足部溃疡，其中过半发生感染，最严重者需截肢。
问题在于铜绿假单胞菌无需氧气即可生存。它通过调整代谢，利用硝酸盐作为替代能源，使其能在人体免疫反应或抗生素治疗下存活。传统抗生素针对实验室有氧条件设计，无法穿透低氧环境。
但当添加氯酸盐时，它会劫持细菌依赖的同一硝酸盐呼吸通路。氯酸盐不再提供能量，反而破坏能量生产，使细胞虚弱易损。斯佩罗早年在加州理工学院的工作证明，该技术不仅在细胞培养中有效，在糖尿病小鼠模型中也能通过联合疗法强力清除感染。
深入细胞内部观察
为探究这对组合为何如此有效，研究人员观察了细菌调控网络对低氧水平的反应。当氧气稀缺时，名为Anr的主开关会激活基因，使微生物无需氧气也能存活。禁用此开关将导致细菌陷入能量危机。
当细胞无法维持能量梯度（即质子动力）时，关键进程开始停止：排出抗生素的外排泵失效，营养吸收停滞，一氧化氮等有毒中间产物积累，从内而外杀死微生物。实际上，细菌开始自我瓦解。
实验证实了这一连锁反应。在限氧条件下，阻断硝酸盐呼吸导致灾难性细胞死亡，即使在通常耐药的成熟生物膜中亦然。这生动展示了代谢改变如何将细菌生存策略转化为致命弱点。
抗击耐药性的新战线
抗生素耐药性是现代医学面临的最大挑战之一。世界卫生组织指出，铜绿假单胞菌是全球最危险的病原体之一，亟需新解决方案。开发新型抗生素耗时漫长且成本高昂，但干扰细菌代谢提供了替代途径。
斯佩罗表示：“发现现有抗菌药物间的协同作用将极具价值。”医生或可将现有药物与代谢抑制剂组合重配，创造新疗法，而非研发新药。
这种“代谢辅助疗法”概念可延伸至铜绿假单胞菌之外。许多病原体在缺氧时采取相同厌氧路径，包括尿路感染和肺炎致病菌。若代谢抑制剂能通过临床安全验证，它们或可恢复数十种抗生素的效力。
从实验室到临床
第二大挑战是将这些发现转化为实际治疗。氯酸盐及相关化合物需经过严格安全测试才能用于人体。科学家还需在混合微生物群落中观察药物组合效果，因为慢性伤口通常存在多种共生菌种。
斯佩罗实验室凭借184万美元的美国国立卫生研究院资助，正致力于理解这些化学混合物在复杂微生物群落中的作用机制。研究人员最终希望精准识别使细菌易感的细胞应激通路，从而设计出针对性协同药物，而非依赖试错法。
目前，这些发现为重获失效抗生素的斗争带来新希望。通过了解并利用细菌的适应性生物学，研究人员证明：即使最耐药的微生物也存在弱点——关键在于找准突破口。
研究的实际意义
若这种代谢劫持方法在临床场景中奏效，将彻底改变慢性感染管理模式。患者使用抗生素的时间更短、毒副作用更少、慢性伤口导致的截肢等并发症也更少。医院将能更有效控制医疗器械或呼吸机上的低氧环境感染。
更广泛而言，该发现为全球抗抗生素耐药性战役提供了新思路——无需持续创新，而是更精明地利用现有医疗资源。
通过将抗生素与中和细菌防御的药物联用，医生或能重激活旧药物，使人类在对抗超级细菌的持久战中占据更有利地位。
研究成果已在线发表于《应用与环境微生物学》期刊。
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