短期肾功能严重损伤——即急性肾损伤（AKI）——可能致命并增加不可逆慢性肾病风险。该病症可由败血症到心脏手术等多种严重健康压力触发，影响超过半数重症监护室患者，目前尚无有效治疗药物。
如今，犹他大学健康中心（U of U Health）研究人员发现，AKI由名为神经酰胺的脂肪分子引发，这些分子通过损伤肾脏线粒体造成严重伤害。团队使用一种可改变神经酰胺代谢的备用候选药物，成功维持了线粒体完整性并预防了小鼠肾损伤。
“通过抑制神经酰胺活性，我们完全逆转了急性肾损伤的病理过程，”犹他大学健康学院营养与整合生理学系杰出教授、该研究论文资深作者斯科特·萨默斯博士表示，“我们感到震惊——不仅肾功能保持正常，线粒体也毫发无损，这确实非同寻常。”
肾损伤的早期预警信号
萨默斯实验室先前已证实神经酰胺可损伤心脏至肝脏等多种组织。当团队在AKI模型中分析神经酰胺时，相关性极为显著：小鼠和人类尿液样本中，肾损伤后神经酰胺水平急剧飙升。
“肾损伤时神经酰胺水平显著升高，”研究第一作者蕾贝卡·尼科尔森博士指出，她曾在犹他大学健康中心攻读营养与整合生理学研究生，现为Arc研究所博士后研究员，“肾脏受损后其浓度迅速上升，且与损伤严重程度正相关——肾损伤越严重，神经酰胺水平越高。”
这些发现表明，尿液神经酰胺水平可作为AKI的早期生物标志物，帮助医生在症状出现前识别高风险患者（如接受心脏手术者）。“若患者将进行已知高AKI风险的手术，我们能更准确预测其实际发病可能性，”尼科尔森表示。
调节神经酰胺可预防肾损伤
研究人员通过改变神经酰胺生成方式，在动物模型中几乎完全预防了肾损伤。通过精准调控神经酰胺生成的基因改造，团队培育出“超级小鼠”——即使在通常触发AKI的条件下也不会患病。
同样，使用萨默斯联合创立的Centaurus Therapeutics公司开发的新型神经酰胺降低候选药物预处理小鼠，成功预防了肾损伤。肾功能显著改善，小鼠活动能力完全保持，显微镜下肾脏组织近乎正常。尼科尔森解释道，研究采用的模型会使肾脏承受极大压力，“因此小鼠能免受损伤实属非凡。”
“这些小鼠的表现令人惊叹，”萨默斯补充道。
研究发现，神经酰胺通过损伤细胞能量生产中心——线粒体——导致肾损伤。受损肾细胞中的线粒体在显微镜下呈现明显畸形，且能量生产效率降低。无论是基因调控还是药物干预改变神经酰胺生成方式，均能使线粒体在压力下保持健康功能。
急性肾损伤及其他疾病的希望
萨默斯强调，研究中使用的化合物与已进入人体临床试验的神经酰胺降低药物高度相关但不完全相同。他指出，小鼠结果未必直接适用于人类，还需进一步验证安全性。
“我们对该备用化合物的保护效果倍感振奋，但目前仍处于临床前阶段，”萨默斯表示，“必须谨慎推进，充分验证该方法的安全性后才能用于患者。”
然而研究人员持乐观态度。若结果在人体中得到验证，该药物有望提前提供给AKI高风险人群——例如约四分之一会经历AKI的心脏手术患者。
由于该药物通过维护线粒体健康发挥作用，研究者推测它可能有助于治疗或预防多种线粒体相关疾病。“线粒体问题广泛存在于心力衰竭、糖尿病、脂肪肝疾病中，”萨默斯表示，“若能真正恢复线粒体健康，其影响将意义深远。”
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