通过建立从细胞到全脑网络的记忆形成关键脑区新模型，研究团队希望识别出阿尔茨海默病进展中的关键变化，从而为更早、更有效的治疗方法指明方向。
南加州大学凯克医学院的USC马克和玛丽·史蒂文斯神经影像与信息学研究所（Stevens INI）的一组研究人员获得了美国国立卫生研究院（NIH）的一项重大资助，用于研究阿尔茨海默病（AD）中的一个长期未解之谜：海马体中特定神经元的损失如何导致AD患者出现的认知障碍？
该研究由凯克医学院生理学、神经科学和生物医学工程助理教授Michael S. Bienkowski博士领导，为期五年的NIH R01资助将支持开发一种强大的新型细胞类型特异性多尺度海马体模型。海马体是记忆形成所必需的脑区，也是AD最早受影响的区域之一。多尺度模型是一种连接大脑不同"层次"信息的方法，从细胞和神经回路等微小细节到更大区域和全脑网络，使研究人员能够观察到一个层次的变化如何影响其他层次。
AD影响着超过600万美国人，这一数字预计到2050年将几乎翻倍。尽管淀粉样蛋白和tau蛋白等有毒蛋白的积累是该疾病的标志，但这些变化对所有神经元的损害并不相同。了解特定细胞类型在疾病过程中如何变化，可能揭示认知障碍和痴呆症的潜在神经回路，并确定更早、更有效干预的新靶点。
"阿尔茨海默病对大脑的损害并非均匀的。即使在同一个脑区内，一些神经元会迅速退化，而其他神经元则保持相对完整。该项目旨在模拟这些神经元及其连接的细胞和分子变化如何开始破坏海马网络并导致功能障碍。"
Michael S. Bienkowski博士，凯克医学院生理学、神经科学和生物医学工程助理教授
这项研究建立在Bienkowski先前开发的海马体基因表达图谱（HGEA）基础上，该图谱是一个详细的地图，基于基因活动和连接模式定义了不同的海马体神经元群体。利用这一框架，新研究将结合尖端的分子成像、3D神经回路重建和先进的计算模型，深入了解阿尔茨海默病相关变化随时间展开的功能性后果。
研究团队包括南加州大学技术与医疗系统研究所（ITEMS）的两位成员：Gianluca Lazzi博士和Jean-Marie Bouteiller博士，他们在海马体和视网膜计算建模方面的世界级专业知识对研究至关重要。团队将共同分析AD的小鼠模型和捐赠的人类脑组织，以识别在神经元死亡前显示应激早期迹象、基因活动改变或结构损伤的细胞类型。这些发现随后将被整合到一个模拟特定神经元渐进性损失或断连如何破坏与记忆相关的脑网络的多尺度模型中。
Bienkowski表示："这种多尺度方法使我们能够连接海马体不同部分在不同进展时间点发生的变化。这是一种研究阿尔茨海默病机制的方法，这种方法在活体患者中根本不可能实现，并为安全、快速评估新的疾病治疗靶点提供了一个虚拟测试平台。"
该项目的一个关键创新是它能够虚拟测试保护或恢复特定神经元类型如何可能稳定与记忆相关的脑网络。通过模拟AD在多个阶段的进展，该模型可以帮助研究人员识别疾病进展中最关键的转折点，并在不可逆损伤发生前优先考虑治疗策略。
南加州大学凯克医学院Stevens INI主任、神经科学Ghada Irani讲席教授Arthur W. Toga博士表示，该项目反映了AD研究向精确神经科学的更广泛转变。
Toga说："这项工作展示了如何通过整合大规模数据、先进成像和计算建模来转变我们对神经退行性疾病的了解。通过揭示在活体人类中无法捕捉到的脑回路和细胞的详细层次，这种细胞尺度的研究补充了体内研究，并有助于将我们在患者身上观察到的现象与潜在生物学联系起来。通过精确定位哪些神经元最为重要以及它们何时变得脆弱，这项研究为更有针对性和更有效的治疗奠定了重要基础。"
通过该项目开发的所有计算模型和方法学进展都将向科学界公开提供，从而最大化NIH投资的影响并加速整个领域的进步。
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