血清胶质纤维酸性蛋白在急性缺血性卒中中的诊断和预后价值

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标题：血清胶质纤维酸性蛋白在急性缺血性卒中中的诊断和预后价值

作者：Luisa Agnello 1,2, Anna Maria Ciaccio 3, Fabio Del Ben 4, Mario Daidone 3, Gaetano Pacinella 3, Anna Masucci 1, Martina Tamburello 1, Caterina Maria Gambino 1,2, Antonino Tuttolomondo 3 和 Marcello Ciaccio 1,2,*

1 巴勒莫大学生物医学、神经科学和先进诊断学系，临床生物化学、临床分子医学和临床检验医学研究所，意大利巴勒莫 90127

2 帕奥罗·贾科内大学医院检验医学科，意大利巴勒莫 90127

3 巴勒莫大学健康促进、母婴护理、内科学和医学专科系，意大利巴勒莫 90127

4 免疫病理学与癌症生物标志物，肿瘤学参考中心（CRO）-IRCCS，意大利阿维亚诺 33081

通讯作者

引用：J. Clin. Med. 2026, 15(5), 1971;

投稿日期：2026年1月22日 / 修回日期：2026年2月6日 / 接收日期：2026年2月28日 / 发表日期：2026年3月4日

（本文属于“临床神经病学”栏目）

摘要

背景：急性缺血性卒中（AIS）仍然是发病率和死亡率的主要原因，对可靠的血液生物标志物存在未满足的需求。胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是一种星形胶质细胞结构蛋白，已在出血性卒中和创伤性脑损伤中得到验证，但其在AIS中的作用尚不完全明确。方法：在这项回顾性病例对照研究中，我们纳入了AIS患者和健康对照者。使用Lumipulse G1200自动化检测法在24小时内测定血清GFAP。采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评估卒中严重程度和结局，采用改良Rankin量表（mRS）评估功能结局。使用Spearman相关分析探索与临床指标的相关性，通过ROC分析确定诊断准确性。结果：AIS患者的GFAP水平显著高于对照组（中位值132.9 vs. 30.0 pg/mL，p < 0.001）。ROC分析得出AUC为0.88（95% CI 0.81–0.96）。以71 pg/mL为截断值，敏感性74%，特异性92%；而150 pg/mL和32 pg/mL分别优化了阳性和阴性预测值（95%和96%）。GFAP与卒中严重程度（NIHSS，ρ = 0.37–0.40，p < 0.001）和残疾程度（mRS，ρ = 0.48–0.49，p < 0.001）相关。各TOAST亚型之间没有显著差异。结论：血清GFAP在AIS中显著升高，并显示出强大的诊断和预后价值。将GFAP整合到临床工作流程中可能有助于早期卒中检测和结局预测，支持其作为AIS有前途的生物标志物的作用。

关键词：急性缺血性卒中；GFAP；生物标志物；诊断；预后；NIHSS

正文

引言

急性缺血性卒中（AIS）是一项全球性的重大健康挑战，是全球第三大死因和第四大残疾调整生命年原因[1]。2021年，全球约有780万例新发缺血性卒中，占所有卒中亚型的65.3%[1,2]。尽管某些地区年龄标准化发病率有所下降，但由于人口增长和老龄化，绝对负担持续增加，预计到2030年将进一步上升[3,4]。这种日益增长的负担凸显了改善诊断和预后工具以优化患者管理和结局的迫切需要。

目前的卒中诊断严重依赖神经影像学，虽然有效，但费用昂贵、并非普遍可用，并且在需要快速做出治疗决策的急诊环境中可能耗时[5]。血液生物标志物提供了一种补充方法，可以加快诊断、帮助区分卒中亚型、预测临床结局，并可能指导治疗决策[6,7]。然而，尽管进行了广泛研究，至今尚无单一生物标志物或组合在急性环境中达到常规临床使用所需的诊断性能，特别是在溶栓等干预措施的治疗窗口很窄的情况下[5,8]。

在过去十年中，胶质纤维酸性蛋白（GFAP）已作为急性脑损伤的有前途的生物标志物出现。它是一种中间丝蛋白，在星形胶质细胞中表达，并在脑损伤后释放到血液中。虽然GFAP水平升高在出血性卒中、创伤性脑损伤和神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）中已有充分证据，但越来越多的证据表明GFAP也可能在缺血性卒中的病理生理学和临床病程中发挥作用[9,10,11,12]。然而，GFAP在AIS中的诊断和预后价值仍不完全明确，在不同人群和方法学中结果存在矛盾。GFAP反映星形胶质细胞损伤和血脑屏障破坏，可能为已建立的临床评估或神经影像学提供额外信息。

本研究旨在探讨血清GFAP作为AIS患者诊断和预后生物标志物的价值。具体而言，我们试图（1）确定GFAP区分AIS患者与健康对照的诊断准确性，并识别临床相关的截断阈值；（2）评估GFAP水平是否在TOAST病因亚型之间有所不同；（3）检查GFAP浓度与住院期间多个时间点的卒中严重程度（NIHSS）和功能残疾（mRS）之间的相关性。通过使用特征明确的队列和经过验证的自动化GFAP检测方法来解决这些目标，我们旨在提供证据支持将GFAP整合到卒中评估和风险分层的多模式方法中。

材料与方法

2.1. 研究人群

在这项病例对照回顾性观察研究中，我们纳入了2021年6月至2024年1月期间入院的59名连续AIS患者，患者来自巴勒莫“帕奥罗·贾科内”大学医院配备卒中护理的内科病房。对照组是来自巴勒莫帕奥罗·贾科内综合医院输血医学单元的连续健康献血者。

缺血性卒中定义为由局灶性脑梗死引起的持续超过24小时的神经功能障碍发作。对于每位患者，我们评估了病史、入院时的12导联心电图、24小时心电图监测、经胸超声心动图、颈动脉超声、脑CT或MRI结果。AIS患者的纳入标准为：（1）年龄≥18岁；（2）因提示急性脑缺血症状入院；（3）通过临床评估和神经影像学确诊急性缺血性卒中；（4）在发病后预设时间窗内获得用于GFAP测量的血液样本；（5）患者或法定代理人签署书面知情同意书。排除标准为：风湿性疾病、慢性炎症性疾病、急性全身感染、近期静脉血栓形成、近期急性心肌梗死（3个月内）以及近期脑血管事件（6个月内的TIA或卒中）。根据TOAST（Org 10172急性卒中治疗试验）分类对卒中病因进行分类，包括大动脉粥样硬化（LAAS）、心源性栓塞（CEI）、小血管闭塞（LAC）、其他确定病因的卒中（ODE）和未确定/多重病因的卒中（UDE）[13]。使用入院时（第0天）、第6天和出院时的NIHSS评估卒中严重程度。使用入院时和出院时的mRS评估功能结局。所有患者均接受抗血小板治疗。

健康对照组为成年献血者，无卒中或其他急性或慢性神经系统疾病史，献血时无急性疾病，并且无已知的炎症或恶性疾病。

所有参与者均签署知情同意书。本研究符合赫尔辛基宣言，并经巴勒莫帕奥罗·贾科内综合医院机构审查委员会（伦理委员会）批准（V. n.7/2020）。

2.2. 生化分析

对于患者，在卒中发作后24小时内采集静脉血样本至干燥管中。采集后1小时内以3000×g离心10分钟，分离血清并分装，-80°C保存直至分析。

使用Lumipulse G GFAP检测法在全自动平台Lumipulse G1200（日本东京富士瑞必欧公司）上测定血清GFAP水平。该自动化检测法的检测限为1.8 pg/mL，10% CV下的定量限，精密度变异系数（CV）小于5%[14]。

作为参考标准，检测使用全长重组人GFAP蛋白（美国马萨诸塞州雪莉市LS Bio公司）。检测范围为4.0–5000.0 pg/mL。

2.3. 统计分析

所有统计分析均使用R软件（4.5.1版；R统计计算基金会，奥地利维也纳）进行。为了最小化人口学混杂因素的影响，使用MatchIt包进行精确匹配生成年龄和性别匹配的队列。连续变量的正态性通过Shapiro–Wilk检验和分布图目视检查来评估。由于GFAP值和临床评分呈非正态分布，数据以中位数和四分位距（IQR）表示，并应用非参数检验。

两组间连续变量的比较采用Mann–Whitney U检验，超过两组的比较采用Kruskal–Wallis检验，并在适当时进行事后配对检验。

使用Spearman秩相关系数（ρ）及其95%置信区间评估血清GFAP水平与临床指标（NIHSS和mRS）之间的相关性。多重相关的p值采用Benjamin–Hochberg校正进行调整。

通过受试者工作特征（ROC）曲线分析评估GFAP的诊断性能，使用2000次bootstrap重复估计曲线下面积（AUC）及其95%置信区间。

数据可视化和统计检验使用ggstatsplot 0.13.1和pROC 1.19.0.1包。双尾p值<0.05被认为具有统计学显著性。

结果

3.1. 研究人群

本研究共纳入397名参与者，包括59名A3. 结果

3.1. 研究人群

本研究共纳入397名参与者，包括59名AIS患者和338名健康对照。病例组与对照组的性别分布无显著差异，但患者的年龄显著大于对照组。为了最小化人口学变量的混杂影响，我们进行了精确的年龄和性别匹配，最终得到一个由131名个体（38名AIS患者和93名对照）组成的比较队列。

AIS患者的中位年龄为74岁，其中61%为男性。最常见的TOAST亚型为大动脉粥样硬化（n=25），其次为心源性栓塞（n=17）、小血管闭塞（n=8）、病因未明（n=7）和其他确定病因（n=2）。

住院期间，患者表现出显著的神经功能改善。NIHSS评分中位数从入院时的5.5分降至第6天的3.5分，并进一步降至出院时的2.5分（各时间点间p<0.001）。通过mRS评估的功能状态也从基线时的3分中位数改善至出院时的2分（p<0.001）。

3.2. GFAP作为急性缺血性卒中的诊断生物标志物

AIS患者的血清GFAP水平显著高于健康对照组（中位值132.9 vs. 30.0 pg/mL，p<0.001）（图1）。ROC曲线分析显示AUC为0.88（95% CI 0.81–0.96）（图2）。约登指数确定的截断值为71 pg/mL，敏感性为74%（95% CI 58–87），特异性为92%（95% CI 86–97），阳性预测值（PPV）为80%（95% CI 68–91），阴性预测值（NPV）为90%（95% CI 84–95）。对于优先考虑确诊信心的决策支持截断值，确定了150 pg/mL的阈值，其PPV为95%（95% CI 83–100），NPV为82%（95% CI 78–87），敏感性为47%（95% CI 32–63），特异性为99%（95% CI 97–100）。对于以高置信度排除疾病的截断值，确定了32 pg/mL，其NPV为96%（95% CI 90–100）。

3.3. GFAP作为缺血性卒中的预后生物标志物

GFAP水平在TOAST亚型之间没有显著差异，尽管与亚型3和4相比，亚型5（病因未明）显示出最高水平的非显著性趋势。患者数量较少可能影响了显著性（图3）。

GFAP水平与所有时间点的卒中严重程度（通过NIHSS测量，p<0.01）呈显著的中等到强正相关关系（图4），并与所有时间点的功能残疾（通过mRS评估，p<0.001）也呈正相关（图5）。Spearman系数对于NIHSS为0.37–0.40，对于mRS为0.48–0.49。

3.4. 单变量和多变量回归分析

以出院时mRS为结局变量，对每个可用混杂因素进行单变量回归分析，以排除非显著关联并减少纳入多变量回归的变量数量（表1）。梗死体积不可用，但入院时的临床严重程度评分是一个很好的替代指标（功能限制与梗死体积成正比）。只有GFAP、高胆固醇血症、入院时NIHSS和入院时mRS与出院时mRS显示出显著关联。在评估出院时NIHSS时也发现了类似的模式。当将所有变量纳入多变量回归时，只有入院时mRS显示出独立关联（p<0.001）。在使用相同临床量表作为预测因子和结局变量（例如，入院时NIHSS预测出院时NIHSS）且未使用其他临床量表的多变量模型中，GFAP显示出非显著的趋势（对于NIHSS，p=0.07；对于mRS，p=0.10）。然而，当在入院和出院时使用不同的临床指标时，在调整入院时NIHSS以预测出院时mRS的模型中，GFAP作为功能结局的独立预测因子出现（p=0.02）。相反，当使用入院时mRS预测出院时NIHSS时，未发现显著的独立关联。

讨论

在这项回顾性观察研究中，我们研究了血清GFAP在AIS患者中的诊断和预后作用。本研究表明，在症状发作后24小时内测量的血清GFAP在AIS中具有诊断和预后价值。研究结果证实GFAP作为血液生物标志物能够以良好的诊断准确性（AUC 0.88）区分AIS患者与健康对照，并揭示了GFAP水平与住院期间卒中严重程度和功能残疾之间的显著相关性。当使用相同临床领域内的指标预测结局时，GFAP显示出非显著的趋势，表明其增量价值虽然存在但可能有限（可能是由于样本量较小）。然而，当两种临床量表同时纳入多变量模型时，GFAP的关联性完全消失。这表明虽然GFAP携带相关的生物学信息，但当纳入了同时涵盖神经功能缺损（NIHSS）和功能状态（mRS）的完整临床情况时，其信号变得多余。

有趣的是，当使用入院时NIHSS预测出院时mRS时，GFAP的独立预后价值得以维持（p=0.02）。这表明该生物标志物为导致功能残疾的损伤生物学基础提供了额外信息。相反，当使用入院时mRS预测出院时NIHSS时，临床评分掩盖了包括GFAP在内的所有其他变量。这一发现可能反映了入院时mRS捕捉了患者卒中前的功能状态和整体衰弱状况，这对他们的神经功能恢复潜力具有主导性的天花板效应，从而掩盖了星形胶质细胞生物标志物更细微的预后贡献。

在GFAP水平与NIHSS评分之间观察到的跨所有时间点的中度正相关（ρ=0.37–0.40）与先前证明GFAP浓度与卒中严重程度之间存在关联的研究一致[15,16,17]。然而，值得注意的是，一些研究报告在中等至重度卒中中，入院时GFAP与NIHSS之间无显著相关性，但显示与梗死体积的放射学指标有更强的关联[15]。这种差异可能反映了NIHSS主要捕捉与神经元功能障碍相关的临床缺损，而GFAP特异性反映星形胶质细胞损伤，后者可能并不总是与即时神经功能损害呈线性相关。

GFAP–NIHSS相关性在第6天和出院时持续存在，表明初始GFAP水平可能不仅反映急性损伤程度，还反映神经功能恢复的轨迹。研究GFAP动态变化的研究表明，GFAP水平的变化率，而非仅绝对浓度，可能提供额外的预后信息[18,19]。具体而言，卒中后最初24小时内GFAP的升高与更大的梗死体积、更高的NIHSS评分和更差的功能结局独立相关[18]。与NIHSS相比，GFAP与mRS评分之间观察到的更强相关性（ρ=0.48–0.49）表明GFAP可能对预测功能残疾而非仅急性神经功能缺损特别有价值。这一发现得到多项研究的支持，这些研究表明，即使在校正了年龄、性别和肾功能后，升高的GFAP水平也能独立预测3个月时的功能不良结局[15,16,20]。在一项大型队列研究中，GFAP最高四分位数组的患者发生不良结局的风险比最低四分位数组高出522%[20]。

在其他研究中，当与NIHSS结合时，GFAP显著改善了不良结局的预测（AUC 0.82），表明基于生物标志物的风险分层可以增强临床评估[20]。最近的证据表明，卒中后第1天测量的GFAP是3个月时多种功能结局（包括mRS、躯干控制测试、功能性步行分类和功能独立性测量评分）的独立预测因子[20]。有趣的是，与血清GFAP相比，尿液GFAP测量在预测住院功能结局方面显示出更强的预测性能，可能为结局预测提供一种非侵入性替代方案[21]。然而，对于3个月时的长期结局，第7天测量的神经丝轻链（NfL）作为预后生物标志物似乎优于GFAP[16]。

在AIS患者中观察到的血清GFAP水平升高（中位值132.9 pg/mL）与健康对照组（30.0 pg/mL）相比，与越来越多支持GFAP作为脑缺血后星形胶质细胞损伤标志物的证据一致[15,16]。本研究达到的诊断准确性（AUC 0.88）与先前关于GFAP区分卒中患者与对照者能力的研究报告一致，但需要注意的是，大多数先前研究侧重于GFAP在区分出血性与缺血性卒中方面的卓越性能，而非区分卒中与健康个体[22,23]。

确定的截断值71 pg/mL（敏感性74%，特异性92%）为临床决策提供了一个平衡的阈值，而较高的截断值150 pg/mL则为规则应用提供了卓越的特异性（99%）。这些阈值低于通常报告用于区分脑出血与缺血性卒中的阈值（通常范围为290至410 pg/mL），反映了这些卒中亚型之间不同的病理生理机制和星形胶质细胞损伤程度[24,25,26]。在缺血性卒中中观察到的较低GFAP浓度可能反映了与缺血性星形胶质细胞损伤相关的更渐进的释放模式，与出血性破坏脑组织导致的快速、广泛释放形成对比[27,28]。必须将ROC衍生的阈值视为探索性的，需要进一步验证，因为分析是在同一数据集上进行的，存在过拟合的风险。

GFAP是一种中间丝蛋白，作为星形胶质细胞的结构骨架，在星形胶质细胞损伤或激活后释放到血液中[27]。在缺血性卒中中，脑缺血触发反应性星形胶质细胞增生，这是一种复杂的细胞反应，涉及星形胶质细胞增殖、肥大和GFAP表达上调[29,30]。这种星形胶质细胞反应具有双重作用：早期反应性星形胶质细胞通过维持血脑屏障和限制病灶扩展提供神经保护功能，而后期形成的胶质瘢痕可能会阻碍神经修复[29,31]。GFAP释放到外周血中可能通过多种机制发生，包括伴随膜破坏的直接细胞损伤、通过细胞外囊泡的主动分泌以及血脑屏障通透性增加[27,32]。最近的证据表明GFAP可以作为货物在星形胶质细胞来源的细胞外囊泡（ADEVs）内运输，为其出现在外周血中提供了额外的机制[32]。这种囊泡运输机制可以解释为什么即使在血脑屏障完整性相对保留的情况下也能检测到GFAP，并可能解释在卒中急性和亚急性期观察到的GFAP水平的动态变化。

本研究中GFAP水平在TOAST亚型之间缺乏显著差异，与不同卒中机制可能产生不同程度星形胶质细胞损伤的假设形成对比。与腔隙性卒中（亚型3）和其他确定病因的卒中（亚型4）相比，病因未明的卒中（亚型5）中GFAP水平较高的趋势耐人寻味，但由于这些亚组的样本量小，需要谨慎解释。

关于GFAP在缺血性卒中病因亚型之间变化的已发表数据有限。大多数研究集中在区分缺血性与出血性卒中，或检查GFAP与卒中严重程度和结局的关系，而非病因学[22,23,33]。这里观察到的缺乏显著差异可能反映了GFAP的释放主要由组织损伤和星形胶质细胞活化的程度决定，而非潜在的血管机制。或者，该研究可能没有足够的统计学功效来检测亚型之间的细微差异，特别是对于不太常见的类别，如其他确定病因（n=2）。

虽然本研究仅在症状发作后24小时内的单个时间点测量了GFAP，但文献表明GFAP在缺血性卒中中表现出特征性的时间分布。GFAP通常在卒中后第1天出现早期峰值，这使其区别于其他神经元损伤标志物如NfL，后者在第7天达到峰值[16]。这种早期升高使得GFAP特别适用于急性诊断应用和早期预后评估。

采用连续GFAP测量的研究揭示，GFAP的变化率提供的预后信息超越了单时间点测量[18,19]。入院时和再通治疗结束后立即计算的GFAP释放速率对临床结局显示出卓越的区分能力（AUC 0.88），可能超越入院CT成像评分的预测价值[19]。此外，静脉溶栓后最初24小时内监测GFAP进展已被证明可以独立预测梗死体积、神经功能恶化和3个月功能结局[18]。

将GFAP测量整合到临床卒中方案中具有多种应用前景。在院前环境中，即时GFAP检测已显示出快速区分出血性和缺血性卒中的潜力，这可以优化患者分流并实现早期开始适当治疗[10,33,34]。当与临床卒中量表结合时，GFAP检测显著提高了大血管闭塞检测的准确性，可能促进将合适的患者直接转运至具备血管内治疗能力的中心[34]。

对于缺血性卒中，GFAP可以作为多模式预后模型的组成部分，结合临床、放射学和生物标志物数据，对患者进行分层以进行强化监测、积极康复或纳入临床试验。GFAP（反映星形胶质细胞损伤，早期峰值）和NfL（反映轴突损伤，后期峰值）的互补性质表明，联合生物标志物组合可能提供比单一标志物更全面的预后信息[15,16]。

本研究有几个局限性需要考虑。首先，单中心回顾性设计和相对较小的样本量，特别是对于某些TOAST亚型，限制了研究结果的普适性和亚组分析的统计功效。将AIS患者与健康献血者进行比较的病例对照设计可能导致诊断准确性的高估。在真实世界的急诊环境中，血清GFAP不仅需要区分缺血性卒中和健康个体，还需要区分卒中模拟病和其他急性神经系统疾病（如癫痫发作、偏头痛、功能性神经障碍或代谢紊乱），这些疾病可能表现出类似的临床症状。本研究中缺乏此类对照组限制了我们的诊断性能估计对急性临床分诊场景的直接普适性。因此，未来需要在未经选择的急诊科人群（包括疑似卒中患者和常见模拟病患者）中进行前瞻性研究，以更准确地定义GFAP作为补充诊断生物标志物的临床效用。其次，GFAP仅在入院后24小时内的一个时间点进行测量，这排除了对时间动态和变化率指标（在其他研究中已显示具有预后价值）的评估[18,19]。缺乏长期随访数据（例如，3个月mRS）阻止了对GFAP预测出院后具有临床意义的功能结局的能力进行评估。第三，观察到的血清GFAP浓度与临床结局（包括NIHSS评分和通过改良Rankin量表评估的功能状态）之间的关联应谨慎解读。已知影响卒中严重程度和结局的重要混杂因素在本分析中未得到充分考虑[24,33]。因此，观察到的关联可能反映了残余混杂或与总体损伤严重程度的共享关系，而非GFAP的直接预后效应。未来需要进行包含更全面的多变量校正、连续GFAP测量和长期随访的前瞻性研究，以确定GFAP是否能提供超越已建立的临床和影像学标志物的独立预后信息。此外，排除标准消除了近期卒中或TIA患者，这可能限制了其对常见复发性脑血管事件的真实世界人群的适用性。匹配队列的样本量相对较小，特别是在年龄和性别匹配后，这限制了统计功效并增加了II类错误的风险。此外，按TOAST卒中亚型进行的分析统计功效严重不足，某些亚组仅包含少数患者。因此，这些亚组分析应仅视为探索性和描述性的。亚型之间观察到的非显著性趋势不能解释为有意义的关联，无法从当前数据中得出任何亚型特异性结论。需要更大、统计功效充足的队列来可靠地评估不同卒中病因之间GFAP水平的潜在差异。最后，虽然本研究中使用的Lumipulse G GFAP检测法是经过验证的自动化平台，具有出色的分析性能，但不同的GFAP检测方法可能产生不同的绝对浓度，这使得不同研究之间截断值的直接比较变得复杂，并限制了在没有检测方法特异性验证的情况下立即进行临床实施[16]。

结论

这项探索性研究提供的证据表明，在症状发作后24小时内测量的血清GFAP既是AIS的诊断标志物，也是卒中严重程度和功能残疾的预后指标。所达到的诊断准确性（AUC 0.88）支持了GFAP在补充临床和放射学评估方面的潜在效用，而与NIHSS和mRS的结果表明，如讨论所述，它在特定情况下对风险分层和结局预测具有价值。尽管在本队列中GFAP水平在TOAST病因亚型之间没有显著差异，但在所有卒中类型中与严重程度和残疾的一致性关联表明，GFAP主要反映的是星形胶质细胞损伤的程度，而非特定的血管机制。

未来的研究应聚焦于大规模多中心前瞻性研究，包括更大的样本量、捕获时间动态的连续GFAP测量、长期功能结局评估，以及在多模式预后模型中评估GFAP与其他生物标志物和临床变量的联合应用。此外，还需要进行检验GFAP在区分缺血性卒中与卒中模拟病及其他急性神经系统疾病方面性能的研究，以确定其真实世界的临床效用。开发和验证即时GFAP检测平台可以促进其整合到急诊和院前卒中诊疗路径中，有可能改善患者分流、治疗决策并最终改善临床结局。

作者贡献：Luisa Agnello和Marcello Ciaccio负责概念化；Anna Masucci和Martina Tamburello负责正式分析；Mario Daidone、Anna Maria Ciaccio和Gaetano Pacinella负责数据整理；Fabio Del Ben负责统计分析；Luisa Agnello、Anna Maria Ciaccio、Fabio Del Ben和Caterina Maria Gambino负责初稿撰写；Antonino Tuttolomondo和Marcello Ciaccio负责审阅和编辑；Marcello Ciaccio负责可视化；Marcello Ciaccio负责监督。所有作者均已阅读并同意发表该手稿。

资金：本研究未获得外部资助。

机构审查委员会声明：本研究遵循赫尔辛基宣言进行，并经巴勒莫帕奥罗·贾科内综合医院机构审查委员会批准（V. n.7/2020,2026-01-26），批准日期：2020年7月13日。

知情同意声明：已获得知情同意声明：已获得所有参与者的知情同意。

数据可用性声明：数据可根据通讯作者的合理请求提供。

利益冲突声明：作者声明无利益冲突。

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