由加文医学研究所（Garvan Institute of Medical Research）共同领导的一项国际多国合作研究揭示了为什么一些接受称为检查点抑制剂的免疫治疗的癌症患者更容易感染常见疾病。这项研究发表在《免疫》（Immunity）杂志上，提供了关于免疫反应的新见解，并揭示了一种潜在的方法来预防这种常见的癌症治疗副作用。
“免疫检查点抑制剂疗法通过允许T细胞更有效地攻击肿瘤和癌细胞，彻底改变了癌症治疗。但这也并非没有副作用，其中之一是大约20%的接受检查点抑制剂治疗的癌症患者感染率增加，这一现象此前了解较少，”该研究的共同高级作者、加文研究所免疫学和免疫缺陷实验室主任斯图尔特·唐吉教授（Professor Stuart Tangye）说。
“我们的研究结果表明，虽然检查点抑制剂增强了抗癌免疫力，但它们也可能削弱B细胞的功能，而B细胞是产生保护性抗体对抗常见感染的免疫系统细胞。这一理解是理解和减少这种癌症治疗对免疫系统副作用的关键第一步。”
洞察以改进免疫治疗
研究人员重点关注了分子PD-1，它作为免疫系统的‘手刹’，防止T细胞过度激活。检查点抑制剂疗法通过解除这一分子‘手刹’来增强免疫系统对抗癌症的能力。这项研究与美国洛克菲勒大学（Rockefeller University）和日本京都大学医学研究生院（Kyoto University Graduate School of Medicine）合作进行，研究了患有罕见PD-1或其结合伙伴PD-L1基因缺陷的患者的免疫细胞，以及缺乏PD-1信号的小鼠模型。研究发现，PD-1活性受损或缺失会显著降低记忆B细胞产生的抗体多样性和质量，这些长期存在的免疫细胞能够‘记住’过去的感染。
“我们发现，出生时PD-1或PD-L1缺陷的人抗体多样性较低，记忆B细胞数量较少，这使得他们更难生成高质量的抗体来对抗常见的病原体，如病毒和细菌，”洛克菲勒大学的马萨托·奥吉希博士（Dr. Masato Ogishi）说，他是该研究的第一作者。
唐吉教授补充道：“这种记忆B细胞生成和质量的减弱可能解释了接受检查点抑制剂治疗的癌症患者感染率增加的现象。”
京都大学的共同作者肯吉·查莫托博士（Dr. Kenji Chamoto）表示：“PD-1抑制具有‘阴阳’性质：它激活抗肿瘤免疫，但同时阻碍B细胞免疫。这种双重性似乎源于一种保守的免疫稳态机制。”
临床医生的新建议
研究人员表示，这些发现强调了临床医生需要监测接受检查点抑制剂治疗的患者的B细胞功能，并指出对感染风险较高的患者采取预防干预措施。
洛克菲勒大学的共同高级作者斯特凡妮·博伊松-杜普伊博士（Dr. Stéphanie Boisson-Dupuis）说：“尽管PD-1抑制剂极大地改善了癌症护理，但我们的发现表明，临床医生需要意识到增强抗肿瘤免疫和受损抗体介导免疫之间的潜在权衡。”
“一种潜在的预防解决方案是免疫球蛋白替代疗法（IgRT），这是一种用于替换免疫缺陷患者缺失抗体的现有治疗方法，可以考虑作为预防措施，用于感染风险较高的癌症患者，”她说。
从罕见病例到惠及所有人的见解
“研究罕见遗传条件如PD-1或PD-L1缺陷的病例使我们能够深入了解人类免疫系统正常工作的方式，以及我们对其的操控如何影响它。感谢这些患者，我们找到了一条途径，可以微调癌症免疫疗法，以最大化益处同时最小化伤害，”唐吉教授说。
展望未来，研究人员将探索改进检查点抑制剂治疗的方法，以维持其强大的抗癌效果，同时保留免疫系统对抗感染的能力。
“这项研究突显了癌症、基因组学和免疫学研究相互告知的潜力，使发现能够惠及更广泛的人群，”唐吉教授说。
更多信息：Masato Ogishi等，《人类和小鼠中PD-1信号缺陷导致记忆B细胞发育和抗体反应受损》，《免疫》（2024）。DOI: 10.1016/j.immuni.2024.10.014。www.cell.com/immunity/fulltext a¦ 1074-7613(24)00495-3
期刊信息：《免疫》（Immunity）
来源：加文医学研究所（Garvan Institute of Medical Research）
引用：研究揭示常见癌症免疫治疗副作用的原因：检查点抑制剂如何改善治疗（2024年11月26日），2024年11月26日从 获取。
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