研究人员正在探索可能有一天能够减缓衰老过程的创新方法，并开发如分子时钟等工具来衡量其进展。
在这幅艺术家的印象图中，衰老细胞在其生命结束时通过裂解过程被摧毁。
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疫苗接种已经彻底改变了医学，从应对传染病到癌症治疗无所不包。但如果免疫系统也能被用来对抗衰老过程呢？
这是东京的日本抗衰老医学学会(JAAM)副会长兼日本抗衰老基金会(JAAF)副主席Tohru Minamino正在通过"衰老抗原"(senoantigens)——与细胞衰老相关的蛋白质——探索的问题。
衰老是由包括DNA损伤、线粒体功能障碍和慢性炎症在内的相互关联因素网络驱动的。JAAM和JAAF成员正从多个不同角度研究我们可能有一天能够减慢甚至逆转衰老的方法。
靶向衰老细胞
一个关键机制是细胞衰老，这是一种不可逆转的状态，细胞在应对氧化损伤等应激因素时停止分裂。"衰老细胞表现出各种变化，包括负性细胞周期调节因子的上调，"Minamino解释道，他同时也是东京顺天堂大学研究生院心血管生物学和医学系教授兼系主任。
例如，当细胞面临氧化应激——抗氧化剂和自由基之间的不平衡——导致DNA损伤时，它们会经历衰老以防止产生肿瘤。衰老细胞随后在老化组织中积累并分泌促炎因子，称为衰老相关分泌表型(SASP)，这导致它们被免疫系统清除并维持组织稳态。
"然而，在疾病条件下，这种清除系统不能很好地工作，导致衰老细胞长期积累和慢性炎症，"Minamino说。"最终，这可能导致糖尿病、动脉粥样硬化或阿尔茨海默病等与年龄相关疾病的发作或进展。"
2016年取得了一项突破，当时美国明尼苏达州梅奥诊所医学院的研究人员表明，清除衰老细胞延长了小鼠的中位寿命。这引发了人们对"衰老细胞裂解剂"(senolytics)——选择性消除衰老细胞的小分子药物——的浓厚兴趣。
免疫招募
但使用这些药物并不简单。Minamino表示，大多数衰老细胞裂解剂针对的是防止程序性细胞死亡或凋亡的通路，但这可能导致负面的脱靶效应，例如导致一些健康细胞死亡。"所以我们采取了另一种方法，靶向衰老抗原，这些抗原是衰老细胞特异性表达的抗原。"
在小鼠研究中，Minamino和他的团队使用衰老血管细胞的转录组数据，识别出非转移性黑色素瘤蛋白B糖蛋白(GPNMB)，这是一种含有跨膜结构域的蛋白质，在患有动脉粥样硬化的人和小鼠中表达上调。动脉粥样硬化的特点是脂肪和其他物质在动脉壁上积累。重要的是，GPNMB在衰老细胞的细胞表面表达，使其能够被免疫系统识别。
虽然在小鼠中通过基因方法去除GPNMB阳性衰老细胞显示出有希望的结果，代谢异常减少，衰老标志物降低，但这种方法在人类中不可行，促使该团队探索是否可以使用疫苗接种作为替代方法，刺激免疫系统清除衰老细胞。
研究人员使用GPNMB的一个肽亚基对小鼠进行GPNMB疫苗接种，发现它减少了衰老细胞的积累。"通过疫苗接种消除GPNMB阳性衰老细胞，显著改善了饮食诱导的代谢功能障碍，也减轻了动脉粥样硬化，"Minamino说。这些结果于2021年发表在《自然·衰老》(Nature Aging)上，该团队目前正在研究开发类似的人类疫苗。
测量时间的方法
随着衰老细胞裂解疫苗和其他创新治疗方法逐渐接近临床应用，研究人员面临另一个问题：如何量化其治疗效果。
在寿命约为两到三年的小鼠中，抗衰老治疗的影响可以在完成博士学位的时间内观察到。然而，在人类中，需要生物标志物作为替代指标，因为实际结果可能需要几十年才能观察到。
其中一个工具是表观遗传时钟，它利用DNA甲基化——身体中甲基基团添加到DNA上的反应——来估计生物年龄。第一代表观遗传时钟，如2013年开发的"Horvath时钟"，将CpG位点（DNA中胞嘧啶后面跟着鸟嘌呤的区域）的甲基化与实际年龄相关联；而第二代表观遗传时钟则侧重于预测疾病风险。
JAAM会长、JAAF副会长、大阪近畿大学抗衰老中心客座教授Hidekazu Yamada表示，虽然第一代和第二代表观遗传时钟分别帮助预测年龄和生存，但它们没有说明衰老速率，而抗衰老医学最终旨在修改的正是这一点。
这种限制由第三代如DunedinPACE的表观遗传时钟解决，该时钟使用来自新西兰达尼丁单一队列的纵向数据创建。"通过在小镇使用单一队列，他们能够控制许多环境因素，"Yamada说。
日本专用时钟
研究人员正在努力开发适用于日本人群的表观遗传时钟。
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Yamada解释说，尽管表观遗传时钟作为衰老生物标志物很有用，但它们对欧洲和美国以外开发的群体可能不准确。
Yamada表示，这可能是由于日本独特的长寿模式造成的，这种模式不仅受遗传因素影响，还受饮食、医疗保健和社会结构等文化因素的影响。
然而，开发一个针对日本人群的稳健且可推广的表观遗传时钟具有挑战性，因为可能涉及数百甚至数千个甲基化位点，需要非常大的样本量。
为了克服这一限制，Yamada和他的合作者使用了一种称为迁移学习的机器学习技术，用日本人群的数据增强现有时钟。使用仅143名日本受试者的样本定制的表观遗传时钟，比原始时钟以及仅在同一数据上训练的表观遗传时钟更准确。
"我们的目标是开发因果丰富的表观遗传时钟，超越相关性，帮助我们理解衰老的潜在原因和机制，"Yamada说。
应对复杂性
Minamino补充说，像表观遗传时钟这样的工具将大大有助于测试关于衰老原因和如何减缓衰老的各种假设，他表示疫苗研究只是JAAM和JAAF研究人员研究衰老多个方面的几个例子之一。
"GPNMB只是一个衰老抗原，衰老细胞假说只是衰老的一种机制，"Minamino说。"在日本血管抗衰老医学会中，有许多研究人员正在研究其他机制，并构建表观遗传时钟等工具来实现这一目标。"
该学会包括来自多个领域的科学家，从心脏病学和代谢组学到神经学和皮肤科。"我们高度多样化，但我相信正是这种多样性使我们能够应对像衰老这样复杂的问题。"
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