研究人员数十年来已知部分耳聋具有遗传性，但此前鲜有遗传线索能转化为有效疗法。如今这一局面正开始改变。
由芝加哥大学郑荣格蕾丝（Rong Grace Zhai）和迈阿密大学莫娜·拉姆赞（Memoona Ramzan）与穆斯塔法·特金（Mustafa Tekin）领导的国际研究团队，发现了一种导致重度先天性听力损失的基因突变。出乎意料的是，他们同时证实该病症可能通过营养补充剂等简单方式治疗。
该研究聚焦于名为羧肽酶D（carboxypeptidase D, CPD）的基因突变。此类异常基因突变会破坏内耳中的一氧化氮信号传导，损伤负责感知声音的精细毛细胞。研究人员发现，通过补充L-精氨酸等氨基酸或西地那非（万艾可）等药物，可显著改善动物和细胞模型中的听力相关功能。
噪声背后的基因
CPD基因属于金属羧肽酶家族，这类酶通过修剪蛋白质末端修饰其功能。尽管CPD在全身活跃，但其在听力中的作用此前未被发现。研究证实，该基因第二催化结构域的突变会干扰精氨酸合成——这种氨基酸对一氧化氮生成至关重要。
一氧化氮是一种细胞信使和保护因子，尤其在接收声音的螺旋形耳蜗中作用显著。当一氧化氮水平下降时，耳蜗内的感觉毛细胞将暴露于应激和损伤中。一旦毛细胞死亡，无法再生，听力损失便成为永久性问题。
"这项研究令人振奋，因为我们不仅发现了一个与耳聋相关的新基因突变，更重要的是确定了一个实际可行的治疗靶点，"芝加哥大学神经疾病研究杰克·米勒教授郑荣格蕾丝博士表示。
三个家庭的共同突变
发现始于对1012个感音神经性听力损失（SNHL）家庭的基因分析——此类耳聋由内耳或听觉神经损伤导致。排除已知基因后，三个无关的土耳其家庭尤为突出：所有家庭均有出生即患重度双侧听力损失但无其他症状的儿童。
测序显示CPD存在罕见突变，导致酶中单个氨基酸改变而功能减弱。其中一个家庭的变异为c.1688T>G（p.Met563Arg）；另两个家庭分别为c.2498G>A（p.Arg833His）和c.2372A>G。这些突变干扰了该酶在精氨酸代谢中的调控功能，损害一氧化氮生成，使耳蜗感觉细胞易受损伤。
值得注意的是，尽管CPD在多个器官中活跃，但其缺失似乎仅影响耳蜗。研究人员认为，该器官缺乏其他组织用于补偿一氧化氮信号中断的备用通路，因此对代谢紊乱尤为敏感。
在小鼠与果蝇中的通路验证
为验证发现，科学家在小鼠模型、人源细胞和果蝇中测试了CPD突变。小鼠CPD缺失导致耳蜗感觉毛细胞出现氧化应激和细胞死亡；缺失CPD基因的果蝇则表现出听力平衡障碍和基础运动困难。
当向这些模型补充L-精氨酸后，一氧化氮和环磷酸鸟苷（cGMP）水平恢复正常，成功阻止细胞死亡。更显著的是，接受L-精氨酸或西地那非治疗的果蝇行为改善，反映出听觉功能的部分恢复。
"CPD维持毛细胞中的精氨酸水平，使一氧化氮能进行快速信号传导，"郑荣格蕾丝解释道，"当CPD缺失时，这些细胞特别脆弱，因为它们依赖该通路维持生存。"
实验室外的希望
对于大多数先天性耳聋患者，治疗选择仅限于人工耳蜗或助听器——这些设备虽能辅助声音检测，却无法恢复自然听力。CPD研究突破了这一局限，识别出可通过药物或饮食干预的分子通路。
西地那非（以治疗勃起功能障碍闻名）通过增强CPD突变所破坏的同一一氧化氮-cGMP通路发挥作用。结合L-精氨酸在果蝇中的治疗效果，这表明现有药物可重新用于治疗遗传性听力损失。
"关键在于，我们不仅阐明了这种耳聋的机制，还找到有前景的治疗途径，"郑荣格蕾丝强调，"这是FDA批准化合物用于治疗罕见病的绝佳范例。"
一氧化氮的重要性
一氧化氮听起来像实验室化学物质，但在人体中扮演着关键角色：它使血管舒张、调节免疫反应并保护神经元免受损伤。在耳部，一氧化氮激活cGMP-Prkg1通路，保护感觉细胞免受应激和衰老影响。
缺乏CPD的细胞中，该系统崩溃使耳蜗暴露于风险。L-精氨酸治疗可恢复一氧化氮，重启保护性信号传导。研究表明，一氧化氮在耳部的重要性可能超出先天缺陷范畴，在年龄相关性听力损失中也具潜在作用。
罕见疾病的深远意义
尽管CPD相关听力损失较为罕见，但该发现具有广泛影响。从心脏到大脑，一氧化氮信号传导在几乎所有器官系统中都至关重要。理解CPD如何维持精氨酸水平，可能为心血管健康、免疫疾病和神经退行性疾病研究提供新视角。
由于CPD基因敲除小鼠无法存活，科学家推测该酶的完全缺失在人类中将是致命的。但土耳其家庭的部分缺失揭示了特定组织——如耳蜗——如何成为整体强健系统中的"阿喀琉斯之踵"。
研究的实际意义
这项研究为遗传性耳聋治疗开辟了新途径。通过识别可用现有营养补充剂或药物治疗的通路，研究证实遗传性听力损失未必不可逆。后续研究将在哺乳动物中测试精氨酸和一氧化氮增强疗法，以确定安全剂量、副作用及长期效果。
若成功，这些发现将催生首个遗传性耳聋药物疗法，为数百万患者带来恢复听力的新希望。同时表明，未来基于基因的疾病或可通过简单代谢疗法而非复杂基因工程进行治疗。
研究成果已在线发表于《临床 Investigation 杂志》。
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