德克萨斯儿童医院邓肯神经病学研究所（NRI）和贝勒医学院的研究团队在《科学转化医学》上报告了一种治疗雷特综合征的潜在新方法——为这种目前尚无治愈方法的罕见神经发育障碍带来了早期希望。
雷特综合征是一种罕见的遗传性神经发育疾病，通常在患儿出生后6至18个月正常发育后出现发育倒退，导致运动技能、语言和沟通能力的严重损伤。该病主要影响女童，约每10，000名活产女婴中有1例。
研究通讯作者、邓肯NRI主任Huda Zoghbi博士表示。Zoghbi博士也是贝勒医学院杰出服务教授和霍华德·休斯医学研究所研究员。
雷特综合征由MECP2基因的功能缺失突变引起，该基因对正常大脑功能至关重要，因为它调节着多个控制神经功能的基因的水平。这些突变要么导致蛋白质缺失，要么编码出无法正常发挥功能的缺陷蛋白质。一些致病突变型MeCP2蛋白含量较低和/或DNA结合能力下降，而DNA结合是该蛋白的基本功能。
雷特综合征小鼠模型显示该病是可逆的——将正常MeCP2蛋白引入这些小鼠的大脑中可逆转症状。重要的是，研究人员已表明，增加仍保留部分功能的突变型MeCP2蛋白的水平也能改善小鼠的症状，包括生存率、运动协调能力和呼吸异常。
“这一点很重要，因为约65%的雷特综合征患者拥有部分功能的MeCP2，这些蛋白要么DNA结合能力下降，要么含量低于正常水平，”第一作者、Zoghbi实验室分子与人类遗传学研究生Harini Tirumala说。“通过小鼠模型和雷特综合征患者来源的细胞，我们的研究提供了概念验证，表明提高患者体内突变型MeCP2的水平可能带来治疗益处。”
理解MECP2基因的作用方式催生新思路
开发调节MeCP2丰度的疗法并不容易。MeCP2过少会导致雷特综合征，而MeCP2过多则会导致另一种神经疾病——MECP2重复综合征。达到这种微妙的平衡使得开发安全有效的疗法颇具挑战。
“我们从以往的研究中已知，大脑通常产生两种略有不同的MeCP2蛋白版本，称为E1和E2，”Zoghbi说。“这些版本来自同一个基因，该基因以一种方式加工产生E1，以另一种方式加工产生E2。”
可以把基因想象成蛋白质的配方。MeCP2的配方包含四种成分：e1、e2、e3和e4。要制作MeCP2-E1蛋白，细胞只组合成分e1、e3和e4。要制作MeCP2-E2，细胞组合所有四种成分，使成分e2成为该版本蛋白质特有的。大脑产生两种版本，但E1占主导地位。
“我们还知道，从未有雷特综合征患者携带E2蛋白突变的报告。只有破坏E1蛋白的突变才会导致该疾病，”Tirumala说。“小鼠研究支持这一观察。”
“总之，我们已知MeCP2-E2与MeCP2-E1的区别仅在于基因中的一个成分，其含量低于E1，与雷特综合征无关，且大脑中MeCP2的功能并不需要它，”Tirumala说。“这让我们假设，引导脑细胞跳过e2成分将促进雷特综合征患者产生更多MeCP2-E1蛋白，并改善疾病结局。我们在小鼠和雷特综合征患者来源的细胞中检验了这一假设。”
首先，研究人员通过基因手段删除了正常小鼠Mecp2基因中的e2成分，并评估了对蛋白质丰度及其神经功能的影响。“我们高兴地发现，这种方法使正常小鼠的MeCP2蛋白增加了50%至60%。”Tirumala说。
然后，研究人员将相同的方法应用于携带降低蛋白质丰度和活性的MECP2突变的雷特综合征患者来源的细胞。他们删除了该突变型MECP2基因中的e2成分，并评估了对蛋白质丰度和这些细胞特征的影响。“我们兴奋地看到，删除e2成分增强了MeCP2的产生，”Tirumala说。“重要的是，根据突变的严重程度，这些细胞恢复了部分或全部正常结构、正常电活动以及调节其他基因水平的能力。”
最后，团队评估了这种方法的治疗潜力。一种阻断e2成分进入的药物能否增加MeCP2蛋白的含量？
“我们测试了吗啉代药物用于增强小鼠MeCP2蛋白产生的能力，”Tirumala说。“吗啉代是合成分子，在这种情况下，它们通过阻断e2成分的进入来防止MeCP2-E2蛋白的产生，”Tirumala说。“令人兴奋的是，我们的吗啉代药物显著增加了小鼠的MeCP2蛋白。”
“我们的工作为一种提高MeCP2水平并带来功能改善的雷特综合征治疗方法奠定了基础，并提供了临床前证据，”Zoghbi说。“虽然吗啉代药物本身因其毒性不能直接使用，但类似的策略，例如已在其他疾病中应用的反义寡核苷酸疗法，有可能为雷特综合征开发出来。”
来源：Texas Children's Hospital
期刊参考文献：Tirumala, H. P., et al. (2026). Modulating alternative splicing of MECP2 is a potential therapeutic strategy for Rett syndrome. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.adq4529.
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